De GLP-klasse: van één receptor naar drie

Achter de medicijnen die opeens overal zijn, ligt een engineeringverhaal van vijftien jaar over één darmhormoon. Dit is wat de studies stap voor stap lieten zien, en waar het onderzoek nu heen beweegt.

• Natuurlijk GLP-1 wordt binnen minuten afgebroken; de hele klasse is een reeks antwoorden op die ene ontwerpvraag.
• De lijn loopt van één receptor (liraglutide, semaglutide) naar twee (tirzepatide) naar drie (retatrutide).
• De rijpheid van het bewijs loopt niet gelijk op met het aantal receptoren: retatrutide heeft sinds 2026 gepubliceerde fase 3-studies, maar nog geen afgeronde studie naar hart- en vaatuitkomsten en geen goedkeuring.
• Er is voor gewicht één rechtstreekse vergelijking (SURMOUNT-5, 2025); de overige getallen komen uit losse trials.

De vraag waar dit hele veld op rust is verrassend simpel. Na een maaltijd geeft de darm een hormoon af dat de alvleesklier helpt de bloedsuiker te regelen: glucagon-like peptide-1, kortweg GLP-1. Dat hormoon doet meer dan insuline aansturen. Het remt glucagon (het tegenhormoon dat de lever suiker laat maken), het vertraagt de maaglediging, en het dempt de eetlust via de hersengebieden die honger en verzadiging regelen. Eén molecuul dat tegelijk de bloedsuiker en het lichaamsgewicht raakt: dat maakt GLP-1 zo'n aantrekkelijk aangrijpingspunt.

Eén hormoon, één probleem

Er was alleen één probleem. Natuurlijk GLP-1 wordt binnen enkele minuten afgebroken. Als medicijn is het hormoon zelf dus onbruikbaar; het is weg voordat het iets kan doen. De hele klasse medicijnen die hier wordt besproken, is in feite een reeks antwoorden op die ene ontwerpvraag: hoe hou je dit effect lang genoeg vast om er iets mee te kunnen?

Het antwoord verschoof in vijftien jaar in een duidelijke richting. Eerst leerde men één receptor langer aan te spreken. Toen twee tegelijk. En inmiddels drie. Dit stuk volgt die lijn, en houdt bij elke stap bij wat de studies feitelijk hebben laten zien en, net zo belangrijk, wat ze nog niet hebben laten zien.

Eén receptor, langer laten werken

De eerste doorbraak was geen slimmere receptor, maar een slimmere verpakking. Liraglutide kreeg een enkele vetzuurketen aangehangen, een C16-palmitoyl, die zich vastklampt aan albumine, een langlevend eiwit in het bloed. Zolang het molecuul aan albumine hangt, wordt het niet afgebroken. Dat rekte de werkingsduur op van minuten naar ongeveer dertien uur: genoeg voor één injectie per dag (Knudsen et al., 2000). In de SCALE-studie kregen 3731 volwassenen met obesitas zonder diabetes 3,0 mg liraglutide per dag of placebo; de gemiddelde gewichtsverandering over 56 weken was −8,0% versus −2,6% (Pi-Sunyer et al., 2015).

Semaglutide nam datzelfde idee en dreef het door. Een langere vetzuurstaart en een kleine bescherming tegen afbraak brachten de werkingsduur van een dag naar een week (Lau et al., 2015). Dat verschil, wekelijks in plaats van dagelijks, is geen detail. Het maakt de behandeling makkelijker vol te houden, en de effecten werden groter: in STEP 1 gaf semaglutide 2,4 mg per week bij 1961 deelnemers zonder diabetes een gemiddelde gewichtsverandering van −14,9% over 68 weken, versus −2,4% onder placebo (Wilding et al., 2021).

Voor beide middelen reikt het bewijs verder dan gewicht en bloedsuiker. Bij liraglutide toonde LEADER, bij 9340 mensen met type 2-diabetes, een lager gecombineerd risico op hart- en vaatincidenten (13,0% versus 14,9%; Marso et al., 2016). Bij semaglutide deed SUSTAIN-6 dat eerst bij diabetes (Marso et al., 2016), en daarna liet SELECT het zien bij 17.604 mensen mét hart- en vaatziekte maar zónder diabetes: 6,5% versus 8,0% op het primaire eindpunt (Lincoff et al., 2023). Dat is een diepte van bewijs (grote, afgeronde uitkomststudies) die de nieuwere middelen simpelweg nog niet hebben.

Twee receptoren tegelijk

De volgende stap was een molecuul dat twee darmhormonen tegelijk nabootst, in plaats van opnieuw een betere GLP-1-agonist. Naast GLP-1 bestaat er een tweede incretine: glucose-dependent insulinotropic polypeptide, of GIP. Tirzepatide spreekt beide receptoren aan; het is een dubbele agonist (Coskun et al., 2018). De gedachte erachter is dat de twee routes elkaar aanvullen in het aansturen van insuline en energiestofwisseling.

Hier zit een detail dat het veld blijft bezighouden. Tirzepatide spreekt de twee receptoren níét gelijk aan. Farmacologisch onderzoek beschrijft het als een onevenwichtige agonist: het leunt sterker naar de GIP-receptor, en op de GLP-1-receptor stuurt het de cel op een enigszins afwijkende manier aan (Willard et al., 2020). Wat die onbalans precies bijdraagt aan het uiteindelijke effect, is nog niet opgehelderd. Dat is nou juist het soort vraag waar laboratoriumonderzoek grip op kan krijgen.

De cijfers waren opvallend. Voor gewicht toonde SURMOUNT-1 bij 2539 deelnemers met obesitas zonder diabetes een gemiddelde verandering van −20,9% bij de hoogste dosis (15 mg per week) over 72 weken, versus −3,1% onder placebo (Jastreboff et al., 2022). En anders dan de meeste nieuwe middelen werd tirzepatide ook rechtstreeks tegen een voorganger getest: in SURPASS-2, bij 1879 mensen met type 2-diabetes, verlaagde het de HbA1c sterker dan semaglutide 1 mg (Frías et al., 2021).

Drie receptoren

De derde stap voegt nog een hormoon toe: glucagon. Dat lijkt tegenstrijdig, want glucagon verhoogt juist de bloedsuiker. Maar in combinatie met de twee incretine-routes wordt de glucagon-component vooral in verband gebracht met een hoger energieverbruik: het lichaam verbrandt meer, terwijl de incretine-routes de bloedsuiker en de eetlust in toom houden. Retatrutide spreekt alle drie de receptoren aan (GLP-1, GIP én glucagon).

Retatrutide vraagt om eerlijkheid over waar het bewijs staat. Lange tijd waren er alleen fase 2-gegevens: in de fase 2-obesitastrial (338 deelnemers) was de gemiddelde gewichtsverandering bij de hoogste dosis (12 mg per week) −24,2% over 48 weken, versus −2,1% onder placebo (Jastreboff et al., 2023). In 2026 volgden de eerste fase 3-publicaties. In TRIUMPH-1, de grootste daarvan, bij 2339 deelnemers met obesitas zonder diabetes, was de gemiddelde gewichtsverandering bij 12 mg per week −25,0% over 80 weken, versus −3,9% onder placebo (Jastreboff et al., 2026). Dat is het hoogste getal in dit stuk. Wat nog ontbreekt, is wat de oudere middelen wél hebben: een afgeronde studie naar hart- en vaatuitkomsten, en een goedkeuring. Beide zijn er op de peildatum niet.

De cijfers naast elkaar, en waarom dat oppast is

De onderstaande tabel zet de gewichtsstudies naast elkaar. Lees hem met de belangrijkste waarschuwing van dit stuk in het achterhoofd: op één uitzondering na zijn dit afzonderlijke trials met verschillende deelnemers, doses en looptijden, geen rechtstreekse vergelijkingen. De getallen tonen wat elke studie op zichzelf rapporteerde.

Tot voor kort ontbrak voor gewicht elke rechtstreekse vergelijking. Sinds 2025 is er één: in SURMOUNT-5 werden tirzepatide en semaglutide bij 751 mensen met obesitas kop-aan-kop vergeleken. Na 72 weken was de gemiddelde gewichtsverandering −20,2% met tirzepatide versus −13,7% met semaglutide (Aronne et al., 2025). Dat is de eerste keer dat twee middelen uit deze klasse in dezelfde studie, bij dezelfde mensen, tegen elkaar zijn gemeten voor gewicht. Het is precies waarom de losse getallen in de tabel met voorzichtigheid gelezen moeten worden. Een verschil tussen twee aparte studies kan net zo goed uit de deelnemers of het studieontwerp komen als uit het molecuul; een verschil bínnen één studie zegt veel meer.

Waar het veld nu heen beweegt

Het verhaal stopt niet bij bloedsuiker en gewicht. De laatste twee jaar verschuift het onderzoek twee kanten op tegelijk.

De eerste beweging is naar nieuwe ziektebeelden. Leververvetting met ontsteking (metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis, afgekort MASH) is de duidelijkste. In de fase 2-studie SYNERGY-NASH loste bij deelnemers met MASH en leverfibrose de ontsteking vaker op met tirzepatide dan met placebo (bij de hoogste dosis 62% versus 10% na 52 weken; Loomba et al., 2024). Voor semaglutide bevestigde de fase 3-studie ESSENCE dat beeld: bij 62,9% van de deelnemers op semaglutide 2,4 mg was de steatohepatitis na 72 weken opgelost, versus 34,3% op placebo (Sanyal, Newsome et al., 2025). Wat begon als een middel tegen diabetes, wordt nu onderzocht als middel tegen een leverziekte: een feit over die trials, geen belofte.

De tweede beweging is naar een heel andere hormoonroute. Naast de incretines bestaat er een verzadigingssignaal via amyline, een hormoon dat samen met insuline wordt afgegeven. Cagrilintide bootst dat na, en wordt onderzocht in combinatie met semaglutide (de combinatie heet in het onderzoek CagriSema). In de fase 3-studie REDEFINE 1 was de gemiddelde gewichtsverandering in de CagriSema-arm −20,4% na 68 weken, versus −3,0% onder placebo (Garvey et al., 2025). Het interessante is niet zozeer het getal als wel het idee: twee verschillende verzadigingsroutes tegelijk aanspreken, in plaats van dieper in dezelfde incretine-route te graven.

Wat we hieruit wel en niet mogen lezen

Drie dingen verdienen het om eerlijk benoemd te worden. Ten eerste loopt de rijpheid van het bewijs niet gelijk op met het aantal receptoren. Semaglutide en liraglutide hebben grote, afgeronde hart- en vaatstudies; tirzepatide heeft een breed fase 3-programma met een deel van de uitkomsten nog in ontwikkeling; retatrutide heeft sinds 2026 gepubliceerde fase 3-studies voor gewicht en bloedsuiker, maar de studie naar hart- en vaatuitkomsten loopt nog en het middel is nergens goedgekeurd. Meer receptoren betekent in dit dossier dus niet automatisch “meer bewezen”, eerder “recenter, en nog volop in onderzoek”.

Ten tweede is een groter getal in een grafiek nog geen rangorde. De rechtstreekse vergelijking uit SURMOUNT-5 is waardevol juist omdát directe vergelijkingen zo zeldzaam zijn; voor de meeste combinaties van middelen en uitkomsten bestaat er geen kop-aan-kop-studie, en dan blijft het bij voorzichtig naast elkaar leggen.

Ten derde blijven er mechanistische vragen open die juist voor onderzoek interessant zijn. Wat is precies de bijdrage van de GIP-component? Wat betekent de onevenwichtige signalering van tirzepatide functioneel? Welke rol speelt de glucagon-receptor in de energiebalans bij een triple-agonist, en onder welke voorwaarden blijft dat veilig? En hoe versterken de amyline-route en de incretine-route elkaar bij een combinatie als CagriSema? Dit zijn geen retorische vragen. Het zijn de plekken waar het veld nu daadwerkelijk werkt, en waar goed gekarakteriseerde referentiemoleculen, precies wat deze compounds in een onderzoekscontext zijn, hun waarde bewijzen.

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 18 referenties

• Eén hormoon, één probleem
• Eén receptor, langer laten werken
• Twee receptoren tegelijk
• Drie receptoren
• De cijfers naast elkaar, en waarom dat oppast is
• Waar het veld nu heen beweegt
• Wat we hieruit wel en niet mogen lezen

• Aronne et al. 2025 ↗
• Jastreboff et al. 2026 ↗
• Wilding et al. 2021 ↗
• Lincoff et al. 2023 ↗

• TOEPASSINGENRetatrutide: de triple-agonist en de horizon
• BASISBewijs lezen: stippen en niveaus
• BASISWaarom het meeste peptideonderzoek nog preklinisch is

Compounds in dit artikel

• Retatrutide · Op voorraad · Batch PEP-RET-2026-01 · HPLC 99.17% · vrijgegeven 20 jun 2026 · Onderzoeksprofiel · Bekijk in catalogus
• Liraglutide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Semaglutide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Tirzepatide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Cagrilintide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

1. 01ReviewThe Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide.Knudsen LB, Lau J. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155.View on PubMed →
2. 02PreklinischPotent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration.Knudsen LB, Nielsen PF, Huusfeldt PO, et al. J Med Chem. 2000;43(9):1664-9.View on PubMed →
3. 03PreklinischDiscovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide.Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. J Med Chem. 2015;58(18):7370-80.View on PubMed →
4. 04PreklinischLY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist.Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. Mol Metab. 2018;18:3-14.View on PubMed →
5. 05PreklinischTirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist.Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. JCI Insight. 2020;5(17):e140532.View on PubMed →
6. 06Humaan RCTTirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515.View on PubMed →
7. 07Humaan RCTA Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management.Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. N Engl J Med. 2015;373(1):11-22.View on PubMed →
8. 08Humaan RCTOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.View on PubMed →
9. 09Humaan RCTTirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.View on PubMed →
10. 10Humaan RCTTriple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial.Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526.View on PubMed →
11. 11Humaan RCTRetatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity.Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al. N Engl J Med. 2026. doi:10.1056/NEJMoa2604169.TRIUMPH-1, de grootste gepubliceerde fase 3-studie met retatrutide.View on PubMed →
12. 12Humaan RCTLiraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.View on PubMed →
13. 13Humaan RCTSemaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes.Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844.View on PubMed →
14. 14Humaan RCTSemaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232.View on PubMed →
15. 15Humaan RCTTirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity.Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. N Engl J Med. 2025;393(1):26-36.De eerste rechtstreekse vergelijking voor gewicht binnen deze klasse (SURMOUNT-5).View on PubMed →
16. 16Humaan RCTTirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis.Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310.View on PubMed →
17. 17Humaan RCTPhase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis.Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. N Engl J Med. 2025;392(21):2089-2099.View on PubMed →
18. 18Humaan RCTCoadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, et al. N Engl J Med. 2025;393(7):635-647.View on PubMed →

Peptalis is een kennisplatform. Alle inhoud op deze pagina wordt uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke en educatieve referentiedoeleinden en vormt geen medisch advies. De besproken compounds zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet bedoeld voor menselijk of veterinair gebruik.