Tirzepatide

Overzicht

Tirzepatide is een synthetisch peptide dat twee verwante darmhormonen tegelijk nabootst: glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) en glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Waar eerdere middelen op één incretine-receptor aangrijpen, activeert tirzepatide er twee: het is een dubbele agonist.

De basis is een 39 aminozuren lang peptide rond de GIP-sequentie, met Aib op posities 2 en 13 tegen afbraak en een C20-di-carbonzuur op een lysine dat aan albumine bindt; de halfwaardetijd is ongeveer vijf dagen (wekelijkse toediening).

Tirzepatide is het compound achter geregistreerde geneesmiddelen (o.a. Mounjaro, Zepbound). Die regulatoire status is een feit over de betreffende toezichthouders. Binnen Peptalis uitsluitend research use only: in-vitro, niet voor humaan of diergebruik.

Werkingsmechanisme

Tirzepatide activeert zowel de GLP-1- als de GIP-receptor. Het is een imbalanced agonist met een profiel dat sterker naar de GIP-receptor neigt.

Dubbele incretine-activatie

• Via de GLP-1-route versterkt tirzepatide de glucose-afhankelijke insuline-afgifte, remt het glucagon en dempt het de eetlust.
• Daarbovenop komt de GIP-route, die eveneens de insuline-respons en het energiemetabolisme beïnvloedt.

Imbalanced / biased signalering

• Receptor-farmacologisch werk beschrijft tirzepatide als een imbalanced agonist die op de GLP-1-receptor een enigszins vertekende signalering vertoont (Willard 2020).
• Hoe die onbalans precies bijdraagt aan de klinische uitkomsten is een open vraag.

Onderzoeksbevindingen

• Preklinisch: geïdentificeerd (LY3298176) als enkelvoudig molecuul dat GIP- en GLP-1-receptoragonisme combineert (Coskun 2018)
• SURPASS-2 (n=1879, T2D): HbA1c −2,01 tot −2,30 procentpunt (tirzepatide) vs −1,86 (semaglutide 1 mg) (Frías 2021)
• SURMOUNT-1 (n=2539, obesitas): gemiddelde gewichtsverandering −20,9% bij 15 mg vs −3,1% placebo over 72 weken (Jastreboff 2022)

Preklinisch bewijs

• In het ontwikkelwerk werd tirzepatide (LY3298176) geïdentificeerd als één molecuul dat beide incretine-receptoren activeert en in diermodellen glucosecontrole en lichaamsgewicht gunstig beïnvloedt (Coskun 2018).
• Receptor-farmacologisch werk karakteriseerde het imbalanced/biased signaleringsprofiel (Willard 2020).

Humane studies

• SURPASS-2 (Frías 2021): 1879 mensen met type 2-diabetes; tirzepatide 5/10/15 mg per week direct vergeleken met semaglutide 1 mg; HbA1c-daling −2,01 tot −2,30 vs −1,86 procentpunt, met grotere gewichtsdaling in de tirzepatide-groepen.
• SURMOUNT-1 (Jastreboff 2022): 2539 volwassenen met obesitas zonder diabetes; bij 15 mg per week gemiddelde gewichtsverandering −20,9% vs −3,1% placebo over 72 weken.

Onderzoekscontext

Dit profiel beschrijft wat in onderzoek is gedaan en gevonden. Regulatoire en klinische feiten zijn feiten over de betreffende trials en toezichthouders, niet claims over een Peptalis-product; het compound is uitsluitend voor in-vitro laboratoriumonderzoek (RUO).

Openstaande vragen

• Langere-termijnuitkomsten en gedrag na staken worden nog in kaart gebracht.
• Welk deel van het effect aan de GIP-component is toe te schrijven en wat de onbalans functioneel betekent, is nog open.
• De vergelijking met de triple-agonist retatrutide leunt vooralsnog op indirecte data.

Onderzoeksvooruitzicht

Tirzepatide is een goed gekarakteriseerd modelsysteem voor multi-receptor-incretine-farmacologie en biased agonisme.

De GIP-component opent een mechanistisch spoor dat nadere uitwerking verdient.

Wetenschappelijke interesse

Eerste dubbele incretine-agonist (GLP-1/GIP), de middelste sport van de incretine-ladder.

Imbalanced/biased signalering, een bijzonder receptor-farmacologisch profiel.

Enige nieuwe middel dat direct kop-aan-kop tegen een voorganger (semaglutide) is getest.

Specificaties

Referenties

1. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. · Dupre J, et al · J Clin Endocrinol Metab · 1973
2. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. · Nauck MA, et al · J Clin Invest · 1993
3. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. · Miyawaki K, et al · Nat Med · 2002
4. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans. · Christensen M, et al · Diabetes · 2011
5. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. · Finan B, et al · Sci Transl Med · 2013
6. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept · Coskun T, et al. · Mol Metab · 2018
7. Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. · Killion EA, et al · Sci Transl Med · 2018
8. Optimized GIP analogs promote body weight lowering in mice through GIPR agonism not antagonism. · Mroz PA, et al · Mol Metab · 2019
9. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor-Expressing Cells in the Hypothalamus Regulate Food Intake. · Adriaenssens AE, et al · Cell Metab · 2019
10. Effects of combined GIP and GLP-1 infusion on energy intake, appetite and energy expenditure in overweight/obese individuals: a randomised, crossover study. · Bergmann NC, et al · Diabetologia · 2019
11. Chronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIPR antagonism. · Killion EA, et al · Nat Commun · 2020
12. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist · Willard FS, et al. · JCI Insight · 2020
13. GIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice. · Samms RJ, et al · J Clin Invest · 2021
14. The glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling. · Zhang Q, et al · Cell Metab · 2021
15. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes · Frias JP, et al. · N Engl J Med · 2021
16. Tirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction. · Nauck MA, D'Alessio DA · Cardiovasc Diabetol · 2022
17. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity · Jastreboff AM, et al. · N Engl J Med · 2022
18. Effects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes. · Heise T, et al · Lancet Diabetes Endocrinol · 2022
19. Beyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1. · Hammoud R, Drucker DJ · Nat Rev Endocrinol · 2023
20. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. · Aronne LJ, et al · N Engl J Med · 2025
21. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. · Nicholls SJ, et al · N Engl J Med · 2025
22. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity - A Phase 2 Trial. · Jastreboff AM, et al · N Engl J Med · 2025

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond