Liraglutide

Overzicht

Liraglutide is een synthetische analoog van glucagon-like peptide-1 (GLP-1), en historisch een van de eerste GLP-1-agonisten die dagelijkse in plaats van meermaals-daagse toediening mogelijk maakte.

De sleutel is een enkele vetzuur-modificatie: een palmitoylketen (C16) via een glutamaat-tussenstuk op Lys26, die aan serumalbumine bindt en de halfwaardetijd tot ongeveer 13 uur oprekt. Daarin verschilt liraglutide van de latere, wekelijkse semaglutide.

Liraglutide is het compound achter geregistreerde geneesmiddelen (o.a. Victoza, Saxenda). Die regulatoire status is een feit over de betreffende toezichthouders. Binnen Peptalis uitsluitend research use only: in-vitro, niet voor humaan of diergebruik.

Werkingsmechanisme

Liraglutide activeert de GLP-1-receptor op de bètacellen van de alvleesklier en in verzadigingsgebieden in de hersenen; de respons is glucose-afhankelijk.

GLP-1-receptoractivatie

• In de alvleesklier versterkt liraglutide de insuline-afgifte, maar alleen bij verhoogde bloedsuiker (glucose-afhankelijk).
• Het remt glucagon, vertraagt de maaglediging en dempt de eetlust.

Farmacokinetiek: de eerste generatie

• De C16-palmitoyl-albumine-binding geeft een halfwaardetijd van ~13 uur: dagelijkse toediening.
• Zo toont liraglutide binnen het domein hoe de farmacokinetiek, niet de receptor, de opeenvolgende generaties onderscheidt (Knudsen 2000; Knudsen & Lau 2019).

Onderzoeksbevindingen

• Preklinisch: NN2211 geïdentificeerd als GLP-1-derivaat geschikt voor eenmaal-daagse toediening (Knudsen 2000)
• LEADER (n=9340, T2D): primair cardiovasculair eindpunt 13,0% vs 14,9% placebo, hazard ratio 0,87 (Marso 2016)
• SCALE (n=3731, obesitas zonder diabetes): gemiddelde gewichtsverandering −8,0% vs −2,6% over 56 weken (Pi-Sunyer 2015)

Preklinisch bewijs

• In het ontwikkelwerk werd een reeks geacyleerde GLP-1-derivaten getest; de palmitoyl-γ-glutamaat-variant (NN2211) combineerde behouden receptor-potentie met verlengde werkingsduur door albumine-binding (Knudsen 2000).
• In diermodellen van glucoseregulatie verlaagde de stof de bloedglucose in lijn met het GLP-1-mechanisme.

Humane studies

• LEADER (Marso 2016): 9340 mensen met type 2-diabetes en hoog cardiovasculair risico kregen tot 1,8 mg per dag; primair cardiovasculair eindpunt 13,0% vs 14,9% (hazard ratio 0,87).
• SCALE (Pi-Sunyer 2015): 3731 volwassenen zonder diabetes kregen 3,0 mg per dag; gemiddelde gewichtsverandering −8,0% (−8,4 kg) vs −2,6% (−2,8 kg) over 56 weken.

Onderzoekscontext

Dit profiel beschrijft wat in onderzoek is gedaan en gevonden. Regulatoire en klinische feiten zijn feiten over de betreffende trials en toezichthouders, niet claims over een Peptalis-product; het compound is uitsluitend voor in-vitro laboratoriumonderzoek (RUO).

Openstaande vragen

• Liraglutide is dagelijks te doseren en geeft in gewichtsstudies een kleinere gemiddelde reductie dan de latere wekelijkse en dubbel-werkende middelen.
• Directe head-to-head-vergelijkingen bestaan (o.a. vs semaglutide), maar niet voor elke combinatie van dosis en uitkomst.

Onderzoeksvooruitzicht

Liraglutide is een goed gekarakteriseerd eerste-generatie referentiemolecuul voor GLP-1-receptorsignalering en acylatie-gebaseerde halfwaardetijd-verlenging.

Het laat scherp de rol van de vetzuur-modificatie in de werkingsduur zien.

Wetenschappelijke interesse

Eerste-generatie GLP-1-agonist (dagelijks), het ijkpunt van de klasse.

Toont hoe farmacokinetiek de generaties onderscheidt (dagelijks vs wekelijks).

Breed humaan dossier inclusief een cardiovasculaire uitkomststudie.

Specificaties

Referenties

1. Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration · Knudsen LB, et al. · J Med Chem · 2000
2. GLP-1 receptor agonists and the thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor and not associated with RET activation. · Madsen LW, et al · Endocrinology · 2012
3. The arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss. · Secher A, et al · J Clin Invest · 2014
4. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management · Pi-Sunyer X, et al. · N Engl J Med · 2015
5. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes · Marso SP, et al. · N Engl J Med · 2016
6. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide · Knudsen LB, Lau J · Front Endocrinol (Lausanne) · 2019

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond