Semaglutide

Overzicht

Semaglutide is een synthetische analoog van glucagon-like peptide-1 (GLP-1), een hormoon dat de darm na een maaltijd afgeeft. Natuurlijk GLP-1 wordt binnen enkele minuten afgebroken door het enzym DPP-4; semaglutide is zo ontworpen dat het die afbraak weerstaat én dagenlang in de circulatie blijft.

Drie aanpassingen maken het verschil: een niet-natuurlijk aminozuur (Aib) op positie 8 beschermt tegen DPP-4-afbraak, een C18-di-carbonzuur op Lys26 bindt aan serumalbumine, en Arg34 stabiliseert het geheel. Zo loopt de halfwaardetijd op tot ongeveer een week: wekelijkse toediening.

Semaglutide is het compound achter meerdere geregistreerde geneesmiddelen (o.a. Ozempic, Rybelsus, Wegovy). Die regulatoire status is een feit over de betreffende toezichthouders. Binnen Peptalis is semaglutide uitsluitend beschikbaar in het kader van research use only: in-vitro laboratoriumonderzoek, niet voor humaan of diergebruik.

Werkingsmechanisme

Semaglutide activeert de GLP-1-receptor op de bètacellen van de alvleesklier en in hersengebieden die honger en verzadiging regelen. De respons is glucose-afhankelijk.

GLP-1-receptoractivatie

• In de alvleesklier versterkt semaglutide de insuline-afgifte, maar alleen bij verhoogde bloedsuiker (glucose-afhankelijk), wat het risico op hypoglykemie beperkt.
• Het remt glucagon (dat de lever suiker laat maken), vertraagt de maaglediging en dempt de eetlust via centrale hersengebieden.

Albumine-gebonden farmacokinetiek

• De C18-di-carbonzuurstaart bindt reversibel aan serumalbumine, waardoor het molecuul dagenlang in de circulatie blijft.
• Eén wekelijkse toediening geeft zo aanhoudende receptoractivatie in plaats van een korte piek (Lau 2015; Knudsen & Lau 2019).

Onderzoeksbevindingen

• Preklinisch: geselecteerd als GLP-1-analoog met wekelijkse werkingsduur, behouden receptor-potentie (Lau 2015)
• SUSTAIN-6 (n=3297, T2D): primair cardiovasculair eindpunt 6,6% vs 8,9% placebo, hazard ratio 0,74 (Marso 2016)
• STEP 1 (n=1961, obesitas zonder diabetes): gemiddelde gewichtsverandering −14,9% vs −2,4% over 68 weken (Wilding 2021)
• SELECT (n=17.604, HVZ zonder diabetes): primair cardiovasculair eindpunt 6,5% vs 8,0%, hazard ratio 0,80 (Lincoff 2023)

Preklinisch bewijs

• Semaglutide werd geselecteerd als GLP-1-analoog waarvan de combinatie van Aib8 en de C18-dizuur-linker een wekelijkse halfwaardetijd gaf met behouden GLP-1-receptor-potentie (Lau 2015).
• In diermodellen van glucoseregulatie en voedselinname verlaagde semaglutide consistent de bloedglucose en de voedselinname.

Humane studies

• SUSTAIN-6 (Marso 2016): 3297 mensen met type 2-diabetes en hoog cardiovasculair risico kregen 0,5 of 1,0 mg per week; het primaire cardiovasculaire eindpunt was 6,6% vs 8,9% (hazard ratio 0,74).
• STEP 1 (Wilding 2021): 1961 volwassenen zonder diabetes kregen 2,4 mg per week; gemiddelde gewichtsverandering −14,9% vs −2,4% over 68 weken.
• SELECT (Lincoff 2023): 17.604 mensen met hart- en vaatziekte zonder diabetes kregen 2,4 mg per week; primair cardiovasculair eindpunt 6,5% vs 8,0% (hazard ratio 0,80).

Onderzoekscontext

Dit profiel beschrijft wat in onderzoek is gedaan en gevonden. Regulatoire en klinische feiten zijn feiten over de betreffende trials en toezichthouders, niet claims over een Peptalis-product; het compound is uitsluitend voor in-vitro laboratoriumonderzoek (RUO).

Openstaande vragen

• Zeer-lange-termijneffecten over vele jaren en het gewichtsherstel na staken worden nog in kaart gebracht.
• Directe kop-aan-kop-vergelijking met andere incretine-agonisten is beperkt; met de dual/triple-agonisten leunt het veld deels op indirecte data.
• De mechanistische fijnstructuur van de gewichts- en cardiovasculaire effecten is nog een actief onderzoeksterrein.

Onderzoeksvooruitzicht

Semaglutide is een goed gekarakteriseerd referentiemolecuul voor onderzoek naar GLP-1-receptorsignalering en incretine-farmacologie.

Albumine-gebaseerde halfwaardetijd-verlenging blijft een vruchtbaar ontwerpprincipe voor vervolgonderzoek.

Wetenschappelijke interesse

Referentie-GLP-1-agonist: de wekelijkse tweede generatie na liraglutide.

Glucose-afhankelijke insuline-afgifte, een mechanisme met laag hypoglykemie-risico.

Groot, internationaal gerepliceerd humaan dossier inclusief cardiovasculaire uitkomststudies.

Specificaties

Referenties

1. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. · Kreymann B, et al · Lancet · 1987
2. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. · Nauck MA, et al · Diabetologia · 1993
3. Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients. · Willms B, et al · J Clin Endocrinol Metab · 1996
4. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. · Flint A, et al · J Clin Invest · 1998
5. The physiology of glucagon-like peptide 1. · Holst JJ · Physiol Rev · 2007
6. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide · Lau J, et al. · J Med Chem · 2015
7. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes · Marso SP, et al. · N Engl J Med · 2016
8. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. · Drucker DJ · Cell Metab · 2018
9. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide · Knudsen LB, Lau J · Front Endocrinol (Lausanne) · 2019
10. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. · Gabery S, et al · JCI Insight · 2020
11. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity · Wilding JPH, et al. · N Engl J Med · 2021
12. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. · Wilding JPH, et al · Diabetes Obes Metab · 2022
13. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes · Lincoff AM, et al. · N Engl J Med · 2023

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond