Retatrutide

Overzicht

Retatrutide, in de onderzoeksliteratuur aangeduid als LY3437943, is een synthetisch peptide van 39 aminozuren, ontworpen door onderzoekers bij Eli Lilly als een first-in-class molecuul dat drie receptoren tegelijk activeert die centraal staan in de metabole regulatie: de GLP-1-receptor, de GIP-receptor en de glucagonreceptor.

De meeste metabole hormonen werken op één receptor. Retatrutide is bijzonder doordat het alle drie tegelijk aangrijpt, elk met een eigen rol in glucose-afhankelijke insulinesignalering, verzadigingsfysiologie en hepatische energiehuishouding. Een C20-vetdiacide, geconjugeerd via een γ-Glu-AEEA-linker op positie 17, maakt albuminebinding mogelijk en verlengt de in-vivo halfwaardetijd. Precies dat maakt het schema van eenmaal per week subcutaan in de studies mogelijk.

De literatuur kent nu twee lagen. Meerdere gerandomiseerde gecontroleerde fase 2-studies zijn gepubliceerd in The New England Journal of Medicine, The Lancet en Nature Medicine, met dosisafhankelijke uitkomsten op lichaamsgewicht, glucoseregulatie en levervet. Uit het confirmatorische fase 3-programma zijn in 2026 de eerste studies peer-reviewed gepubliceerd: TRIUMPH-1 in The New England Journal of Medicine, en TRIUMPH-2 en TRANSCEND-T2D-1 in The Lancet. Van TRIUMPH-3 en TRIUMPH-4 bestaan op de peildatum alleen meldingen van de fabrikant.

Werkingsmechanisme

Retatrutide is een first-in-class triple receptor-agonist die de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptor tegelijk activeert. De geacyleerde structuur bindt albumine, wat de in-vivo halfwaardetijd verlengt en een aanhoudende activatie van drie complementaire metabole signaleringsassen mogelijk maakt.

Drievoudige receptoractivatie

• Gelijktijdig agonisme van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptor vanuit één molecuul
• GLP-1- en GIP-receptoractiviteit speelt een rol in glucose-afhankelijke insulinesignalering en verzadigingsfysiologie
• Glucagonreceptoractiviteit speelt een rol in hepatische energiehuishouding en het energieverbruik van het hele lichaam

Structuur en farmacokinetiek

• Synthetisch peptide van 39 aminozuren op een GIP-achtige ruggengraat met niet-gecodeerde residuen (Aib2, Aib20, α-Me-Leu13)
• Een C20-vetdiacide, geconjugeerd via een γ-Glu-AEEA-linker op positie 17, maakt albuminebinding en een lange in-vivo halfwaardetijd mogelijk
• C-terminale amidering en stabiliserende substituties ondersteunen de bestendigheid tegen proteolyse
• In de studies werd de compound subcutaan toegediend, eenmaal per week, in onderhoudsdoses van 0,5–12 mg

Geïntegreerde metabole signalering

• De gecombineerde activatie van drie receptoren is een actief en zich ontwikkelend gebied van mechanistisch onderzoek
• Bestudeerd in modellen van glucoseregulatie, hepatische vetstapeling en de energiebalans van het hele lichaam
• Markeert een onderzoeksverschuiving van enkelvoudige-route-agonisten naar multi-receptor metabole modulatoren

Onderzoeksbevindingen

• Obesitas fase 2 (Jastreboff et al., New England Journal of Medicine, 2023): dubbelblind, placebogecontroleerd, n=338, 48 weken, subcutaan eenmaal per week; het lichaamsgewicht daalde met gemiddeld 24,2% in de 12 mg-groep, tegen 2,1% bij placebo
• Diabetes type 2 fase 2 (Rosenstock et al., The Lancet, 2023): n=281; het HbA1c daalde na 24 weken met 2,02 procentpunt in de 12 mg-groep, tegen vrijwel geen verandering bij placebo
• Substudie leververvetting (Sanyal et al., Nature Medicine, 2024): n=98 met MASLD; het leververvet daalde na 24 weken met 82,4% in de 12 mg-groep; bij 86% van de deelnemers in die groep lag het leververvet onder de 5%-grens die als normaal wordt beschouwd, tegen niemand bij placebo
• Onderzochte doses, als feit over de trials: In de studies werd de compound subcutaan toegediend, eenmaal per week, in onderhoudsdoses van 0,5–12 mg.
• In fase 2 en fase 3 waren de meest gerapporteerde observaties gastro-intestinaal (misselijkheid, diarree, constipatie, braken), dosisafhankelijk en overwegend mild tot matig; in fase 3 werd daarnaast dysesthesie (een veranderd gevoel in de huid) vaker gezien dan bij placebo, en in TRIUMPH-2 ook lage bloeddruk; in de fase 2-studie werd ook een dosisafhankelijke stijging van de hartslag gezien, met een piek rond week 24 en daarna een daling
• Het werkingsmechanisme is structureel opgehelderd, met gekarakteriseerde receptorfarmacologie

Fase 3: peer-reviewed gepubliceerd (2026)

• TRIUMPH-1 (Jastreboff et al., New England Journal of Medicine, 2026): obesitas/overgewicht zonder diabetes, n=2.339, 80 weken, subcutaan eenmaal per week 4, 9 of 12 mg; het lichaamsgewicht daalde met gemiddeld 17,6%, 23,7% en 25,0%, tegen 3,9% bij placebo (hoofdanalyse, alle deelnemers)
• TRIUMPH-1, deelstudies (analyse met alle deelnemers): bij 574 deelnemers met knieartrose daalde de WOMAC-pijnscore met 3,4 tot 4,1 punten, tegen 2,5 bij placebo; bij 243 deelnemers met obstructieve slaapapneu daalde de apneu-hypopneu-index met 22,8 tot 34,3 events per uur, tegen 9,6 bij placebo
• TRIUMPH-2 (Bellido et al., The Lancet, 2026): diabetes type 2 met obesitas/overgewicht, n=1.152, 80 weken; het lichaamsgewicht daalde met 11,9%, 16,8% en 18,8% (4, 9 en 12 mg), tegen 5,1% bij placebo; dysesthesie bij 4%, 6% en 7% tegen 1%, lage bloeddruk bij 1%, 5% en 6% tegen minder dan 1%
• TRANSCEND-T2D-1 (Bajaj et al., The Lancet, 2026): diabetes type 2, retatrutide als enige middel, n=537, 40 weken; het HbA1c daalde met 1,69, 1,86 en 1,94 procentpunt, tegen 0,81 bij placebo; het lichaamsgewicht met 11,5%, 13,9% en 15,3%, tegen 2,6%; geen ernstige hypoglykemie gerapporteerd

Fase 3: door de fabrikant gemeld (nog niet peer-reviewed)

• TRIUMPH-1, aanvullende cijfers (Eli Lilly, 21 mei 2026): volgens de rekenwijze die uitgaat van volgehouden gebruik daalde het lichaamsgewicht na 80 weken met 28,3% in de 12 mg-groep, tegen 2,2% bij placebo; in een verlenging tot 104 weken bij 532 deelnemers met een BMI van 35 of hoger die het middel tot dan toe waren blijven gebruiken, kwam de reductie uit op 30,3% in de groep die met 12 mg was begonnen
• TRIUMPH-3 (ernstige obesitas met vastgestelde cardiovasculaire ziekte, n=1.949; Eli Lilly, 23 juli 2026): gewichtsverlies tot 22,6% na 80 weken, tegen 3,2% bij placebo (bij volgehouden gebruik); ernstige cardiovasculaire events, brede telling: 44 tegen 52 (hazard ratio 0,82; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,55 tot 1,22); smalle telling (cardiovasculaire sterfte, hartinfarct, beroerte): 27 tegen 23 (hazard ratio 1,12; 0,64 tot 1,96); geen aangetoond verschil
• TRIUMPH-4 (obesitas/overgewicht met knieartrose, n=445; Eli Lilly, 11 december 2025): na 68 weken daalde het lichaamsgewicht met 23,7% in de 12 mg-groep als alle deelnemers meetellen, tegen 4,6% bij placebo (28,7% tegen 2,1% bij volgehouden gebruik), naast een vermindering van door deelnemers gerapporteerde kniepijn; dysesthesie bij 20,9% in de 12 mg-groep, tegen 0,7% bij placebo
• Deze cijfers komen uit persberichten van de fabrikant en zijn nog niet peer-reviewed

Onderzoekscontext

Retatrutide bevindt zich aan de bovenkant van groeiend klinisch bewijs: consistente positieve fase 2-uitkomsten over meerdere onderzoeksgebieden, peer-reviewed fase 3-studies bij duizenden deelnemers, een structureel opgehelderd werkingsmechanisme en een goed gekarakteriseerd risicoprofiel.

Als first-in-class triple receptor-agonist is het een referentiepunt geworden in het onderzoek naar multi-receptor metabole signalering.

Reguleringsstatus, als feit over de fabrikant en de toezichthouder: retatrutide is nergens goedgekeurd; Eli Lilly heeft aangekondigd in het eerste kwartaal van 2027 een Biologics License Application (BLA) bij de Amerikaanse FDA te willen indienen.

Het illustreert een bredere wetenschappelijke verschuiving: van moleculen die op één route werken naar compounds die meerdere metabole assen tegelijk aangrijpen.

Openstaande vragen

De resultaten zijn sterk en de formele regulatoire beoordeling moet nog beginnen: wat resteert zijn de overige fase 3-publicaties, de directe vergelijkingen en de langetermijn-uitkomstenstudie.

• Niet alle fase 3-studies zijn gepubliceerd: van TRIUMPH-3 en TRIUMPH-4 bestaan alleen meldingen van de fabrikant
• Of de waargenomen gewichtsreductie zich vertaalt in minder cardiovasculaire en nierevents, wordt getoetst in een aparte langetermijn-uitkomstenstudie die nog geen resultaten heeft
• Het langetermijn-risicoprofiel voorbij de gerapporteerde trialhorizonnen is nog in opbouw
• De relatieve bijdrage van elke receptor (GLP-1, GIP, glucagon) aan de waargenomen metabole uitkomsten is nog niet volledig opgehelderd
• Directe vergelijkingen met gevestigde mono- en dual-agonisten (onder meer tirzepatide en semaglutide) lopen nog en hebben nog geen gepubliceerde resultaten

Onderzoeksvooruitzicht

Peer-reviewed publicatie van de resterende TRIUMPH-studies (TRIUMPH-3 en TRIUMPH-4)

De aangekondigde regulatoire aanvraag (BLA, eerste kwartaal van 2027) en de beoordeling die daarop volgt

De langetermijnstudie naar cardiovasculaire en nieruitkomsten

Diepere mechanistische ontleding van hoe gecombineerd GLP-1- / GIP- / glucagon-agonisme tot geïntegreerde metabole uitkomsten leidt

Resultaten van de lopende directe vergelijkingen met tirzepatide en semaglutide

Wetenschappelijke interesse

First-in-class triple agonist van de GIP-, GLP-1- en glucagonreceptor

Referentie-compound voor onderzoek naar multi-receptor metabole signalering

Structureel opgehelderd mechanisme met consistente fase 2-data en peer-reviewed fase 3-studies

Model om te bestuderen hoe gecombineerde activatie van metabole receptoren samenhangt met energie- en glucoseregulatie

Specificaties

Referenties

1. A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. · Day JW, et al · Nat Chem Biol · 2009
2. The metabolic actions of glucagon revisited. · Habegger KM, et al · Nat Rev Endocrinol · 2010
3. Glucagon receptor knockout prevents insulin-deficient type 1 diabetes in mice. · Lee Y, et al · Diabetes · 2011
4. Coadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia. · Tan TM, et al · Diabetes · 2013
5. Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. · Salem V, et al · Diabetes Obes Metab · 2016
6. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. · Müller TD, et al · Physiol Rev · 2017
7. Treatment with LY2409021, a glucagon receptor antagonist, increases liver fat in patients with type 2 diabetes. · Guzman CB, et al · Diabetes Obes Metab · 2017
8. The Liver-α-Cell Axis and Type 2 Diabetes. · Wewer Albrechtsen NJ, et al · Endocr Rev · 2019
9. Effects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study. · Nahra R, et al · Diabetes Care · 2021
10. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept · Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. · Cell Metabolism · 2022
11. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active comparator-controlled phase 2 trial · Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. · The Lancet · 2023
12. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial · Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. · The New England Journal of Medicine · 2023
13. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. · Sanyal AJ, et al · N Engl J Med · 2024
14. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. · le Roux CW, et al · Lancet Diabetes Endocrinol · 2024
15. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial · Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. · Nature Medicine · 2024
16. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. · Ji L, et al · N Engl J Med · 2025
17. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy · Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. · Biomolecules · 2025
18. Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. · Bellido V, et al · Lancet · 2026
19. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity · Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al. · The New England Journal of Medicine · 2026
20. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. · Bajaj HS, et al · Lancet · 2026

Beschikbaarheid

Op voorraad · Batch PEP-RET-2026-01 · HPLC 99,17 % · vrijgegeven 20 jun 2026

• Retatrutide 10 mg · 20 mg · productpagina met prijs en batch-CoA