Amyline: het hormoon dat twintig jaar wachtte | Peptalis

Het eerste amyline-geneesmiddel werd in 2005 goedgekeurd. Daarna werd het lang stil rond de hele klasse. Pas de laatste jaren keert amyline terug in het onderzoek, nu als langwerkende analoog naast semaglutide. Dit is het verhaal van pramlintide, cagrilintide en de vraag waarom een werkzaam mechanisme twintig jaar in de wachtkamer kon staan.

Amyline: het hormoon dat twintig jaar wachtte

De bètacel van de alvleesklier geeft na een maaltijd niet één hormoon af, maar twee. Insuline is bekend. Het tweede heet amyline, en het wordt in dezelfde korrels opgeslagen en tegelijk met insuline uitgescheiden. Amyline werkt aanvullend op insuline: het vertraagt de maaglediging, remt de afgifte van glucagon na de maaltijd, en geeft via de hersenstam een verzadigingssignaal. Waar insuline de glucose de cel in stuurt, tempert amyline de snelheid waarmee glucose überhaupt in het bloed verschijnt.

Twee hormonen uit één cel

Dat maakt amyline op papier een logische partner van insuline. De praktische route ernaartoe was lastiger dan het mechanisme deed vermoeden.

Waarom amyline een moeilijk molecuul was

Menselijk amyline heeft een onhandige eigenschap. Het klontert samen tot amyloïd, dezelfde soort onoplosbare eiwitafzetting die ook in de eilandjes van Langerhans bij type 2-diabetes wordt gevonden. Een molecuul dat in oplossing samenklontert, laat zich niet als medicijn formuleren.

De oplossing was een gerichte herontwerp. In pramlintide zijn drie posities in de keten, de residuen 25, 28 en 29, vervangen door proline. Proline breekt de structuur die tot aggregatie leidt. Het resultaat is een stabiele, oplosbare analoog die de werking van amyline behoudt. Pramlintide grijpt aan op dezelfde amyline- en calcitonine-receptoren en doet in het lichaam wat amyline doet: de maaglediging vertragen, glucagon na de maaltijd remmen, de eetlust dempen.

Er bleef één beperking die het latere verhaal bepaalt. Pramlintide is kortwerkend. Het wordt bij elke maaltijd apart van insuline ingespoten, met een aparte injectie. Dat is farmacologisch schoon en praktisch bewerkelijk.

Wat pramlintide in de kliniek liet zien

Pramlintide is niet blijven steken in het laboratorium. In maart 2005 verleende de Amerikaanse toezichthouder FDA goedkeuring aan pramlintide, onder de merknaam Symlin, als aanvulling op maaltijdinsuline bij diabetes. Die goedkeuring is een feit over de toezichthouder, en de onderbouwing ervan staat in een reeks grote, jaar-lange, placebogecontroleerde studies.

Bij type 1-diabetes onderzocht een gerandomiseerde studie van 651 deelnemers, gepubliceerd door Ratner en collega's in 2004, pramlintide bovenop insuline gedurende 52 weken. De studie rapporteerde een verbetering van de langetermijn-glucosemaat HbA1c en van het gewicht ten opzichte van placebo. Een tweede studie bij type 1-diabetes, van Whitehouse en collega's uit 2002, volgde 480 deelnemers met een open-label-verlenging en bevestigde het langetermijnbeeld. Bij type 2-diabetes deed een studie van 656 deelnemers, gepubliceerd door Hollander en collega's in 2003, hetzelfde: pramlintide naast insuline verbeterde de glucose- en gewichtscontrole over een jaar. Ryan en collega's vatten het klasse-beeld samen in een review uit 2009.

De studies rapporteerden ook wat er misging. Misselijkheid kwam vaak voor, vooral bij het instellen van de dosis. In combinatie met insuline werd een verhoogd risico op lage bloedsuiker gezien. Dat zijn observaties uit die trials, geen aanbeveling, en ze horen bij een eerlijk beeld van wat het middel in mensen deed.

Twintig jaar relatieve stilte

Na 2005 gebeurde er lang weinig zichtbaars rond amyline. Daar zijn nuchtere redenen voor. Pramlintide vroeg om een extra injectie bij elke maaltijd, naast de insuline die iemand al spoot. Het gewichtseffect was reëel maar bescheiden. En de aandacht van het veld verschoof naar een andere darmhormoon-route, die van GLP-1, waar één wekelijkse injectie een groter en breder effect gaf. De incretines kregen het laboratorium, de kliniek en de krantenkoppen.

Het mechanisme van amyline was daarmee niet weerlegd. Het was geparkeerd. De vraag die openbleef was of het aggregatie- en het kortwerkende probleem los te maken waren van de werkzame kern.

De heropleving: langwerkend

Het antwoord kwam met een nieuwe generatie moleculen die zo zijn ontworpen dat ze een week meegaan. Cagrilintide is zo'n langwerkende amyline-analoog. In een fase 1b-studie van Enebo en collega's uit 2021 werd een halveringstijd van 159 tot 195 uur gemeten, ruim genoeg voor een wekelijkse toediening. Datzelfde ontwerp maakt de vergelijking met pramlintide scherp: dezelfde route, een heel ander toedieningsritme.

Als losstaand middel liet cagrilintide in een fase 2-doseringsstudie van Lau en collega's uit 2021 zien wat het alleen kan. In die studie van 706 deelnemers met overgewicht of obesitas, over 26 weken, gaf de hoogste dosis van 4,5 mg een gewichtsafname van 10,8 procent, tegenover 3,0 procent met placebo en 9,0 procent met de vergelijkende GLP-1-analoog liraglutide.

De interessante stap was de combinatie. Cagrilintide en semaglutide grijpen op verschillende routes aan, amyline en GLP-1, en hun effecten stapelen. In de fase 1b-studie van Enebo en collega's gaf cagrilintide 2,4 mg samen met semaglutide 2,4 mg een gewichtsafname tot 17,1 procent over twintig weken. De combinatie kreeg de naam CagriSema. Frias en collega's onderzochten die combinatie in 2023 in een fase 2-studie bij 92 mensen met type 2-diabetes, over 32 weken. CagriSema gaf daar een gewichtsafname van 15,6 procent en een HbA1c-daling van 2,2 procentpunt, tegenover 5,1 procent en 1,8 procentpunt met semaglutide alleen.

Sinds 2026 zijn de fase 3-resultaten er. In de REIMAGINE 1-studie van Aroda en collega's, bij 189 mensen met type 2-diabetes op dieet en beweging, gaf CagriSema over 40 weken een gewichtsafname van 13,8 procent en een HbA1c-daling van 1,8 procentpunt ten opzichte van placebo. De grotere REIMAGINE 2-studie van Buse en collega's, met 2713 deelnemers over 68 weken, was opgezet om CagriSema rechtstreeks tegen semaglutide te toetsen op glucosecontrole. CagriSema kwam daar als superieur uit op HbA1c, met een daling van 1,91 procentpunt tegenover 1,75 procentpunt voor semaglutide alleen. Al deze uitkomsten zijn bevindingen van de betreffende trials.

De studies melden ook hier de keerzijde. Maag-darmklachten waren in alle actieve groepen de meest gerapporteerde bijwerking, meestal licht tot matig. Dat is de rode draad van de hele klasse en het scharnierpunt voor wat er nu wordt ontwikkeld.

De volgende generatie: selectiviteit

Amyline werkt via meerdere receptoren. Een deel van de misselijkheid lijkt samen te hangen met welke receptoren precies worden geraakt. De nieuwste ontwerpstap probeert daarop te sturen. Eloralintide, een selectieve agonist van de amyline 1-receptor, werd door Briere en collega's beschreven in 2025, van preklinisch werk tot een eerste fase 1-studie in 48 gezonde deelnemers. In ratten gaf eloralintide minder geconditioneerde smaakvermijding dan cagrilintide, een gedragsmaat die met misselijkheid samenhangt. In de fase 1-studie gaf de dosis van 12 mg na vier weken een gewichtsafname van 4,4 procent ten opzichte van placebo. Dit is vroeg werk, in een klein cohort, maar het laat zien welke vraag de klasse nu drijft: kan een amyline-molecuul werkzaam blijven en tegelijk beter verdragen worden door selectiever aan te grijpen?

Wat pramlintide en cagrilintide samen laten zien

Twee moleculen op één route vertellen samen meer dan elk apart. Pramlintide is het klinisch bewandelde, goedgekeurde anker van de amyline-as: kortwerkend, bij de maaltijd, sinds 2005 in gebruik. Cagrilintide is de langwerkende heropleving: wekelijks, en in combinatie met semaglutide onderdeel van het meest onderzochte metabole programma van dit moment. De as ertussen is dezelfde. Het verschil zit in het toedieningsritme en in twintig jaar ontwerp.

Wat openstaat is even belangrijk als wat is aangetoond. Er is nog weinig direct vergelijkend bewijs tussen de kortwerkende en de langwerkende amyline-benadering. De duurzaamheid van het effect over meerdere jaren wordt nog verzameld. En de kernvraag van de klasse, of selectievere receptoragonisten de maag-darmklachten echt verminderen zonder het effect te verliezen, is nog niet beantwoord. Voor laboratoria die de amyline-receptorfarmacologie in vitro ontleden, ligt daar een helder en actueel werkterrein. Binnen Peptalis zijn pramlintide en cagrilintide uitsluitend beschikbaar in het kader van research use only, voor in-vitro laboratoriumonderzoek, niet voor humaan of diergebruik.

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 10 referenties

• Twee hormonen uit één cel
• Waarom amyline een moeilijk molecuul was
• Wat pramlintide in de kliniek liet zien
• Twintig jaar relatieve stilte
• De heropleving: langwerkend
• De volgende generatie: selectiviteit
• Wat pramlintide en cagrilintide samen laten zien

• Ryan et al. 2009 ↗
• Ratner et al. 2004 ↗
• Lau et al. 2021 ↗
• Frias et al. 2023 ↗
• Briere et al. 2025 ↗

• DIEPGAANDDe GLP-klasse: van één receptor naar drie
• DIEPGAANDCagrilintide: het amyline-spoor naast GLP-1

Compounds in dit artikel

• Pramlintide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Cagrilintide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

1. 01ReviewReview of pramlintide as adjunctive therapy in treatment of type 1 and type 2 diabetes.Ryan G, et al. Drug Des Devel Ther. 2009.DOI →
2. 02Humaan RCTAmylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial.Ratner RE, et al. Diabet Med. 2004.DOI →
3. 03Humaan RCTPramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycemic and weight control in patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized controlled trial.Hollander PA, et al. Diabetes Care. 2003.DOI →
4. 04Humaan RCTA randomized study and open-label extension evaluating the long-term efficacy of pramlintide as an adjunct to insulin therapy in type 1 diabetes.Whitehouse F, et al. Diabetes Care. 2002.DOI →
5. 05Humaan RCT · fase 2Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a dose-finding phase 2 trial.Lau DCW, et al. Lancet. 2021.DOI →
6. 06Humaan RCT · fase 1bSafety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a phase 1b trial.Enebo LB, et al. Lancet. 2021.DOI →
7. 07Humaan RCT · fase 2Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2.4 mg with once-weekly semaglutide 2.4 mg in type 2 diabetes: a phase 2 trial.Frias JP, et al. Lancet. 2023.DOI →
8. 08Humaan RCT · fase 3aEfficacy and safety of once-weekly cagrilintide-semaglutide (CagriSema) in adults with type 2 diabetes inadequately controlled on diet and exercise (REIMAGINE 1): a phase 3a study.Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026.DOI →
9. 09Humaan RCT · fase 3Cagrilintide-semaglutide (CagriSema) versus semaglutide or cagrilintide in people with type 2 diabetes (REIMAGINE 2): a phase 3 study.Buse JB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2026.DOI →
10. 10Preklinisch + humaan fase 1Eloralintide (LY3841136), a novel amylin receptor agonist for the treatment of obesity: from discovery to clinical proof of concept.Briere DA, et al. Mol Metab. 2025.DOI →