GLP-1 en GLP-1-receptoragonisten uitgelegd

GLP-1 werkt een paar minuten en op vier organen tegelijk. Wat verandert er als een langwerkende agonist dezelfde receptor een week bezet houdt? Het lichaamseigen hormoon, de receptor en de studies bij mensen, dieren en cellen, apart uitgelegd.

GLP-1: hoe een darmhormoon eetlust, maag en alvleesklier aanstuurt

GLP-1 is een hormoon dat de darm afgeeft zodra voedsel binnenkomt. Het doet vier dingen tegelijk: het verhoogt de insulineafgifte zolang de bloedglucose hoog is, het remt glucagon, het vertraagt de maaglediging en het dempt de eetlust via de hersenen. Het lichaamseigen hormoon werkt maar een paar minuten. Een receptoragonist als semaglutide activeert dezelfde receptor, maar blijft een week in het bloed. Dat verschil in duur, niet een ander mechanisme, verklaart het grootste deel van wat in de klinische studies is gezien.

Het lichaamseigen hormoon

GLP-1 staat voor glucagon-like peptide-1. De naam komt uit de biochemie: het peptide wordt geknipt uit hetzelfde voorlopereiwit als glucagon, proglucagon. In de alvleesklier levert dat eiwit glucagon op, in de L-cellen van de dunne en dikke darm juist GLP-1. Twee hormonen uit één gen, met tegengestelde effecten op de bloedglucose.

De afgifte volgt de maaltijd. Binnen minuten na het eten stijgt GLP-1 in het bloed, in verhouding tot de hoeveelheid koolhydraten en vet die de darm bereikt. De Londense onderzoeksgroep van Bloom liet in 1987 bij zeven vrijwilligers zien wat een infusie op maaltijdniveau doet: de insuline steeg, glucose en glucagon daalden, en tijdens een glucosebelasting versterkte GLP-1 de insulineafgifte zo sterk dat er na afloop zelfs een reactieve hypoglykemie optrad (Kreymann 1987). Daarmee kreeg GLP-1 zijn plek als incretine: een darmhormoon dat de insulinerespons op oraal ingenomen glucose vergroot.

Het werk aan de alvleesklier is glucoseafhankelijk. GLP-1 verhoogt de insulineafgifte alleen als de bloedglucose verhoogd is; bij normale of lage waarden gebeurt er weinig. Diezelfde afhankelijkheid geldt voor de remming van glucagon. Dit is de reden dat het hormoon op zichzelf nauwelijks hypoglykemie veroorzaakt, een eigenschap die in de overzichten van Holst (2007) en Drucker (2018) als de kern van de fysiologie wordt beschreven.

Dan de maag. Bij acht slecht ingestelde patiënten met type 2 diabetes infundeerden Willms en collega's in Bad Lauterberg, met Nauck als laatste auteur, GLP-1 in een dosis van 1,2 pmol per kg per minuut rond een vloeibare testmaaltijd. In de controlesituatie was de maag binnen 120 minuten leeg; met GLP-1 bleef het maagvolume die hele periode constant, en de plasmaglucose daalde binnen drie tot vier uur tot normale nuchtere waarden (Willms 1996). Een vertraagde maaglediging betekent dat glucose langzamer in het bloed komt. Dat is een tweede, van de insuline losstaande, route naar een vlakkere glucosecurve.

En de eetlust. Flint en collega's in Kopenhagen gaven twintig gezonde jonge mannen met een normaal gewicht een GLP-1-infusie van 50 pmol per kg per uur rond een ontbijt met vaste energie-inhoud. De mannen rapporteerden meer verzadiging en volheid, en bij een lunch waar ze vrij mochten eten namen ze 12 procent minder energie tot zich dan met een zoutoplossing (Flint 1998). Het effect op de eetlust is dus ook bij het lichaamseigen hormoon meetbaar, al gaat het om een acute infusie bij mensen zonder overgewicht.

Al deze effecten zijn kort. Het enzym DPP-4 knipt GLP-1 binnen een tot twee minuten na afgifte in een inactieve vorm. Van het hormoon dat de darm afgeeft, bereikt maar een klein deel de alvleesklier in actieve vorm. Dat de fysiologie zo vluchtig is, is precies het probleem dat de farmacologie moest oplossen.

Wat een receptoragonist anders doet

De GLP-1-receptor is een G-eiwitgekoppelde receptor die na binding vooral cAMP in de cel laat stijgen. Een agonist is een molecuul dat die receptor activeert. In het geval van de klinisch onderzochte middelen gaat het om peptiden die op het lichaamseigen GLP-1 lijken, maar op twee punten zijn aangepast: ze zijn beschermd tegen DPP-4 en ze binden aan albumine, het transporteiwit in het bloed, waardoor ze veel langzamer door de nieren worden uitgescheiden.

Liraglutide draagt daarvoor een vetzuurstaart van zestien koolstofatomen en heeft een halfwaardetijd van ongeveer een dag. Bij semaglutide is die staart een langer divetzuur, is de DPP-4-gevoelige positie vervangen door een niet-natuurlijk aminozuur, en loopt de halfwaardetijd op tot ongeveer een week (Lau 2015). Het mechanisme aan de receptor is hetzelfde als bij het hormoon; wat verandert is dat de receptor niet enkele minuten na een maaltijd wordt geactiveerd, maar de klok rond.

Waar de agonist precies werkt, is vooral uit dierstudies bekend. Secher en collega's volgden fluorescent gelabeld liraglutide in muizen en ratten. Het middel bereikte de circumventriculaire organen, hersengebieden met een doorlaatbare bloed-hersenbarrière, en bond aan neuronen in de nucleus arcuatus van de hypothalamus. Het gewichtsverlies bij ratten bleek onafhankelijk van GLP-1-receptoren in de nervus vagus, de area postrema en de paraventriculaire kern, en de hersenopname verdween in dieren zonder de receptor (Secher 2014). Voor semaglutide beschreef de groep van Gabery in 2020 een vergelijkbare verdeling in knaagdierhersenen (Gabery 2020). Of dit een-op-een geldt voor mensen, is niet met dezelfde technieken te meten; het menselijke bewijs voor de eetlustwerking komt uit de gerapporteerde verzadiging en het gewichtsverloop in de trials.

Wat de studies laten zien

Bij mensen

De trials met langwerkende agonisten zijn groot en lang, en dat maakt de uitkomsten goed te lezen.

In de SCALE-studie kregen 3731 volwassenen met obesitas of overgewicht plus een risicofactor, zonder diabetes, 56 weken lang dagelijks 3,0 mg liraglutide of placebo, beide naast leefstijlbegeleiding. De liraglutide-groep verloor gemiddeld 8,4 kg, de placebogroep 2,8 kg. Ten minste 5 procent gewichtsverlies haalde 63,2 procent van de liraglutide-groep tegenover 27,1 procent van de placebogroep. Ernstige voorvallen kwamen voor bij 6,2 procent tegenover 5,0 procent (Pi-Sunyer 2015).

STEP 1 deed hetzelfde met semaglutide: 1961 volwassenen zonder diabetes, 68 weken, eenmaal per week 2,4 mg subcutaan of placebo. Het gewicht daalde met 14,9 procent tegenover 2,4 procent, een verschil van 12,4 procentpunt met een betrouwbaarheidsinterval van 11,5 tot 13,4. In kilo's: 15,3 tegenover 2,6. Van de semaglutide-groep haalde 86,4 procent ten minste 5 procent verlies en 50,5 procent ten minste 15 procent; in de placebogroep was dat 31,5 en 4,9 procent. Misselijkheid en diarree waren de meest gemelde bijwerkingen; 59 deelnemers (4,5 procent) stopten om maag-darmklachten, tegenover 5 (0,8 procent) op placebo (Wilding 2021).

De verlenging van STEP 1 laat zien wat er gebeurt als de agonist stopt. Daarin werden 327 deelnemers een jaar na het staken gevolgd. Wie semaglutide had gehad, was in 68 weken 17,3 procent afgevallen en kwam daarvan in het jaar erna 11,6 procentpunt terug; netto resteerde 5,6 procent verlies na 120 weken. De cardiometabole verbeteringen liepen grotendeels terug naar de uitgangswaarden (Wilding 2022). De onderzoekers lezen dit als bewijs dat obesitas chronisch is; het laat in elk geval zien dat het effect aan de aanwezigheid van de agonist is gebonden.

De cardiovasculaire uitkomsten zijn het sterkste bewijs dat de receptor meer doet dan gewicht en glucose. LEADER randomiseerde 9340 patiënten met type 2 diabetes en een hoog cardiovasculair risico naar liraglutide of placebo, met een mediane follow-up van 3,8 jaar. Het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire dood, niet-fataal infarct of niet-fatale beroerte trad op bij 608 van 4668 patiënten (13,0 procent) op liraglutide en 694 van 4672 (14,9 procent) op placebo, een hazard ratio van 0,87 met een interval van 0,78 tot 0,97 (Marso 2016). SELECT herhaalde de vraag bij 17.604 mensen met bestaande hart- en vaatziekte en overgewicht, maar zonder diabetes: 569 van 8803 (6,5 procent) op semaglutide tegenover 701 van 8801 (8,0 procent) op placebo na gemiddeld 39,8 maanden, hazard ratio 0,80 (0,72 tot 0,90). Het staken wegens bijwerkingen lag in die studie op 16,6 procent tegenover 8,2 procent (Lincoff 2023).

Bij type 2 diabetes was het bewijs er al langer. Nauck liet in 1993 bij tien patiënten met een HbA1c van 11,6 procent zien dat een intraveneuze GLP-1-infusie de nuchtere hyperglykemie normaliseerde, iets wat met het lichaamseigen hormoon dus mogelijk is zodra de concentratie hoog genoeg blijft (Nauck 1993).

Bij dieren

De dierstudies verklaren de route, niet de grootte van het effect. De hypothalamusstudies hierboven laten zien waar de agonist bindt en welke kernen nodig zijn. Dezelfde knaagdiermodellen zijn ook de bron van het bekendste veiligheidssignaal. Bij ratten en muizen die hun leven lang aan liraglutide of exenatide werden blootgesteld, ontstonden C-celtumoren in de schildklier. Madsen en collega's toonden dat 13 weken continue blootstelling bij gewone muizen de calcitonine liet stijgen en C-celhyperplasie gaf, en dat dit uitbleef bij muizen zonder GLP-1-receptor (Madsen 2012). Het effect loopt dus via de receptor. Menselijke C-cellen dragen die receptor veel schaarser, en in de grote trials hierboven is een vergelijkbaar signaal niet gezien; de bijsluiters van de middelen dragen de waarschuwing niettemin.

In cellen

Het celwerk gaat over de receptor zelf. In cellijnen die de receptor tot expressie brengen, activeren zowel GLP-1 als de agonisten de cAMP-route en daarnaast de rekrutering van β-arrestine, een eiwit dat de receptor naar binnen haalt en het signaal dempt. Verschillende agonisten wegen die twee routes anders; Willard en collega's lieten in 2020 zien dat tirzepatide aan de GLP-1-receptor de cAMP-route bevoordeelt boven β-arrestine (Willard 2020), een eigenschap die in deel 3 van deze reeks terugkomt. Hoe belangrijk dat onderscheid is voor de klinische uitkomst, is bij mensen niet direct gemeten.

Bijwerkingen en beperkingen

De bijwerkingen die de trials rapporteren zijn consistent: misselijkheid, braken, diarree en obstipatie, meestal mild tot matig, vooral tijdens het opbouwen van de dosis, en afnemend in de tijd. In STEP 1 stopte 4,5 procent daarom; in SELECT stopte 16,6 procent om welke bijwerking dan ook. Het staken loopt dus op naarmate de populatie ouder en zieker is. Pancreatitis en galblaasaandoeningen worden in de studies gevolgd; in LEADER was de incidentie van pancreatitis op liraglutide niet hoger dan op placebo (Marso 2016).

De beperkingen zitten in wat de trials niet meten. De vertraagde maaglediging is gemeten bij kortdurende infusie; Willms en collega's schreven in 1996 al dat die remming voor langdurig gebruik zou moeten afnemen, bijvoorbeeld door tachyfylaxie. In hoeverre het langetermijneffect op gewicht nog via de maag loopt of vrijwel geheel via de hersenen, is bij mensen niet uit elkaar te halen. De verhouding tussen verloren vet en verloren spiermassa is in de grote trials alleen in substudies gemeten. En de verlengingsstudie van STEP 1 maakt duidelijk dat de bewijsbasis bijna volledig on-treatment is: over wat er gebeurt in de jaren na het staken is weinig bekend.

Wat open staat, is de vraag waar de cardiovasculaire winst vandaan komt. Gewichtsverlies, bloeddruk, lipiden en ontstekingsmarkers verbeteren alle in de trials, en receptoren zitten ook op hart, vaatwand en immuuncellen. Welk deel van de 20 procent risicoreductie in SELECT aan welke route toekomt, is met de huidige studieopzet niet te bepalen. Dat is het soort vraag waarvoor mechanistische studies bij mensen ontbreken, omdat ze duur zijn en geen registratiedoel dienen.

Een langer werkende agonist verandert dus niet wat de receptor doet. Hij verandert hoe lang en hoe volledig de receptor bezet is, en daarmee groeit een maaltijdsignaal van enkele minuten uit tot een effect op gewicht en hart dat in jaren wordt gemeten. Deel 2 van deze reeks gaat over het andere incretinehormoon, GIP, waarvan de rol veel minder eenduidig is.

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 16 referenties

• Het lichaamseigen hormoon
• Wat een receptoragonist anders doet
• Wat de studies laten zien
• Bijwerkingen en beperkingen

• Wilding et al. 2021 ↗
• Lincoff et al. 2023 ↗
• Marso et al. 2016 ↗
• Flint et al. 1998 ↗
• Secher et al. 2014 ↗

• DIEPGAANDDe GLP-klasse: van één receptor naar drie

Compounds in dit artikel

• Semaglutide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Liraglutide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

1. 01Humaan onderzoekGlucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man.Kreymann B, et al. Lancet. 1987.View on PubMed →DOI →
2. 02Humaan onderzoekNormalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients.Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993.View on PubMed →DOI →
3. 03Humaan RCTGastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (noninsulin-dependent) diabetic patients.Willms B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996.View on PubMed →DOI →
4. 04Humaan RCTGlucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans.Flint A, et al. J Clin Invest. 1998.View on PubMed →DOI →
5. 05ReviewThe physiology of glucagon-like peptide 1.Holst JJ. Physiol Rev. 2007.View on PubMed →DOI →
6. 06ReviewMechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1.Drucker DJ. Cell Metab. 2018.View on PubMed →DOI →
7. 07Preklinisch · in vitroDiscovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide.Lau J, et al. J Med Chem. 2015.View on PubMed →DOI →
8. 08Preklinisch · dierThe arcuate nucleus mediates GLP-1 receptor agonist liraglutide-dependent weight loss.Secher A, et al. J Clin Invest. 2014.View on PubMed →DOI →
9. 09Preklinisch · dierSemaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways.Gabery S, et al. JCI Insight. 2020.View on PubMed →DOI →
10. 10Humaan RCTA Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management.Pi-Sunyer X, et al. N Engl J Med. 2015.View on PubMed →DOI →
11. 11Humaan RCTOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021.View on PubMed →DOI →
12. 12Humaan RCTWeight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension.Wilding JPH, et al. Diabetes Obes Metab. 2022.View on PubMed →DOI →
13. 13Humaan RCTLiraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016.View on PubMed →DOI →
14. 14Humaan RCTSemaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023.View on PubMed →DOI →
15. 15Preklinisch · dierGLP-1 receptor agonists and the thyroid: C-cell effects in mice are mediated via the GLP-1 receptor and not associated with RET activation.Madsen LW, et al. Endocrinology. 2012.View on PubMed →DOI →
16. 16Preklinisch · in vitroTirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist.Willard FS, et al. JCI Insight. 2020.View on PubMed →DOI →

Peptalis is een kennisplatform. Alle inhoud op deze pagina wordt uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke en educatieve referentiedoeleinden en vormt geen medisch advies. De besproken compounds zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet bedoeld voor menselijk of veterinair gebruik.