FOXO4-DRI

Overzicht

FOXO4-DRI is een synthetisch peptide dat is ontworpen om verouderde (senescente) cellen selectief te laten opruimen: een senolyticum. Senescente cellen delen niet meer maar sterven ook niet af; ze hopen zich met de leeftijd op en kunnen weefsel via ontstekingssignalen belasten.

Het molecuul is een D-retro-inverso (DRI) peptide: opgebouwd uit D-aminozuren in omgekeerde volgorde, wat het veel stabieler maakt tegen afbraak terwijl de vorm van de belangrijke zijketens behouden blijft. De N-helft bootst het FOXO4-segment rond het p53-contactvlak na; de C-terminale basische staart is een HIV-TAT-afgeleide celpenetrerende sequentie (Baar 2017).

Binnen Peptalis is FOXO4-DRI uitsluitend beschikbaar in het kader van research use only: in-vitro laboratoriumonderzoek, niet voor humaan of diergebruik. Het is een vroeg-preklinisch onderzoeksmolecuul, geen geneesmiddel.

Werkingsmechanisme

In senescente cellen houdt FOXO4 de tumorsuppressor p53 in de celkern vast. FOXO4-DRI verstoort die binding, waardoor p53 vrijkomt en celdood in gang kan zetten.

FOXO4–p53-interactie verstoren

• In senescente cellen bindt de transcriptiefactor FOXO4 aan p53 en houdt het in de celkern, waardoor de cel het doodsprogramma niet uitvoert en in de senescente toestand blijft hangen.
• FOXO4-DRI bootst het contactvlak na en concurreert met natuurlijk FOXO4, waardoor p53 vrijkomt.

Selectieve senolyse (in theorie)

• In een senescente cel, waar p53 al 'gespannen' staat, kan het vrijkomen alsnog geprogrammeerde celdood in gang zetten, terwijl niet-senescente cellen die drempel niet halen (Baar 2017).
• Hoe selectief en hoe sterk dit in complexe weefsels is, blijft in onderzoek.

Onderzoeksbevindingen

• Foundational (Baar 2017, Cell): ontworpen en getest in celkweek en meerdere muismodellen (chemotoxiciteit, snel-verouderend, natuurlijk verouderd)
• Muis: FOXO4-DRI verminderde senescentie van Leydig-cellen en beïnvloedde leeftijdsgebonden testosteron (Zhang 2020)
• Humane cellen in vitro: selectieve verwijdering van senescente chondrocyten (Huang 2021)
• Muis: aangrijpen op matrixproductie door fibroblasten, minder bleomycine-geïnduceerde longfibrose (Liu 2023)

Preklinisch bewijs

• Baar 2017 (Cell): FOXO4-DRI werd ontworpen en getest in celkweek en in meerdere muismodellen; toediening verminderde de belasting door senescente cellen en herstelde onderdelen van weefselfunctie.
• Zhang 2020: in verouderde muizen verminderde het de senescentie van Leydig-cellen en beïnvloedde het de testosteron-afgifte.
• Huang 2021: in geëxpandeerde humane chondrocyten verwijderde het peptide selectief senescente cellen.
• Liu 2023: in een muismodel van longfibrose greep het aan op de matrixproductie door fibroblasten en verminderde het de fibrose.

Humane studies

• Er zijn geen gepubliceerde humane studies met FOXO4-DRI en op de peildatum geen geregistreerde first-in-human trial. Alle data komen uit in-vitro werk en diermodellen.

Onderzoekscontext

Dit profiel beschrijft wat in onderzoek is gedaan en gevonden. Regulatoire en klinische feiten zijn feiten over de betreffende trials en toezichthouders, niet claims over een Peptalis-product; het compound is uitsluitend voor in-vitro laboratoriumonderzoek (RUO).

Openstaande vragen

• Alle data zijn preklinisch (in-vitro en muis); er is geen enkele gepubliceerde humane studie. Dit is precies waar het onderzoek nog moet beginnen.
• Selectiviteit is een open vraag: raakt het peptide alleen senescente cellen? p53 vrijmaken is krachtig maar niet zonder-risico.
• Afgifte en biodistributie in vivo, en de vertaalbaarheid van muismodellen naar de mens, zijn nog onopgehelderd.

Onderzoeksvooruitzicht

Een sterk mechanistisch idee, een patentvrij en relatief onder-onderzocht molecuul, en een duidelijke leemte tussen preklinisch en klinisch maken FOXO4-DRI een aantrekkelijk aangrijpingspunt voor senescentie-onderzoek.

Concreet vervolgpad: onafhankelijke replicatie van de selectiviteit, betere afgiftesystemen, en de eerste zorgvuldige stappen richting humaan onderzoek.

Wetenschappelijke interesse

Duidelijkste senolytische peptide-anker: verbreedt het verouderings-domein.

Helder mechanisme: de FOXO4–p53-interactie gericht verstoren.

Patentvrij en onder-onderzocht: sterk vervolgonderzoek-narratief.

Specificaties

Referenties

1. Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging · Baar MP, et al. · Cell · 2017
2. Introduction to FOXO Biology · Link W · Methods Mol Biol · 2019
3. FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice · Zhang C, et al. · Aging (Albany NY) · 2020
4. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From Expanded Human Chondrocytes · Huang Y, et al. · Front Bioeng Biotechnol · 2021
5. FOXO4-D-Retro-Inverso targets extracellular matrix production in fibroblasts and ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice · Liu Y, et al. · Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol · 2023

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond