Glucagon en glucagonreceptoragonisten uitgelegd

Hoe glucagon de lever, de glucoseproductie en de energiestofwisseling aanstuurt, en wat studies met survodutide, mazdutide en retatrutide laten zien.

Peptalis: voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

ARTIKEL · METABOOL & MITOCHONDRIAAL · BASIS

Glucagon zet de lever aan en verhoogt de energieverbranding. Gekoppeld aan GLP-1 blijven alleen die effecten over, zo is de gedachte. Wat de studies met survodutide, mazdutide en retatrutide laten zien.

MVMichel van der Veen — Verpleegkundige · Wetenschapsredacteur Peptalis Bronnen gecontroleerd via PubMed · 17 referentiesHerzien september 2026 · 12 MIN LEZEN

Illustratie naar de structuur PDB 6LMK (Qiao e.a., Science 2020): glucagon gebonden aan de glucagonreceptor. Het G-eiwit uit de structuur is niet getoond.

Glucagon is het tegenhormoon van insuline. Het zet de lever aan tot het maken en vrijgeven van glucose, en het verhoogt de energieverbranding. Precies dat eerste effect maakte het lang ongeschikt als doelwit voor middelen tegen obesitas: wie de glucagonreceptor activeert, drijft de bloedglucose op. De oplossing die de afgelopen vijftien jaar is uitgewerkt, is om glucagon te koppelen aan GLP-1, dat de glucosestijging opvangt, en zo alleen de effecten op lever, vet en verbranding over te houden. Of die rekensom klopt, is inmiddels in fase 2- en fase 3-studies bij mensen getest.

Het lichaamseigen hormoon

Glucagon is een peptide van 29 aminozuren uit de alfacellen van de eilandjes van Langerhans. Het komt uit hetzelfde voorlopereiwit als GLP-1, proglucagon, maar de alvleesklier knipt daar een ander stuk uit dan de darm. De afgifte stijgt bij een dalende bloedglucose, bij inspanning en na een eiwitrijke maaltijd, en wordt geremd door glucose, insuline en GLP-1.

De lever is het doelorgaan. Glucagon bindt aan zijn receptor op de levercel, verhoogt cAMP, en zet twee processen in gang: de afbraak van glycogeen tot glucose en de nieuwvorming van glucose uit aminozuren en andere bouwstenen. Tussen maaltijden houdt dit de bloedglucose op peil; het is de reden dat een injectie glucagon een ernstige hypoglykemie binnen minuten opheft. Het overzicht van Habegger en collega's (2010) en de uitgebreide review van Müller en collega's (2017) beschrijven daarnaast wat de lever verder doet onder glucagon: minder vetopbouw, meer vetzuurverbranding en meer ketonvorming.

Aminozuren spelen een aparte rol. Glucagon zet de lever aan om aminozuren af te breken en om te zetten in ureum. Als de lever slecht op glucagon reageert, zoals bij leververvetting, stapelen aminozuren zich op en prikkelen zij de alfacellen tot meer glucagon. Dit terugkoppelingscircuit, de lever-alfacel-as, is beschreven door Wewer Albrechtsen en collega's (2019) en verklaart waarom mensen met een vette lever vaak een verhoogd glucagon hebben zonder dat de lever daar nog goed op reageert.

Hoe wezenlijk glucagon is voor de ontregeling bij diabetes, blijkt uit een muizenexperiment van de groep van Unger. Muizen zonder glucagonreceptor kregen een dubbele dosis streptozotocine, waarmee de insulineproducerende bètacellen worden vernietigd. Gewone muizen werden ernstig hyperglykemisch, ontwikkelden ketonen, vermagerden en moesten na zes weken worden gedood. De muizen zonder receptor lieten geen van die verschijnselen zien, met normale nuchtere glucosewaarden en normale glucosetolerantie, ondanks een even grote vernietiging van bètacellen (Lee 2011). Zonder glucagonwerking leidt insulinegebrek in muizen dus niet tot diabetes.

Energieverbranding: het effect dat de combinaties interessant maakt

Dat glucagon de verbranding verhoogt, is bij mensen direct gemeten. Tan en collega's van Imperial College London gaven tien vrijwilligers met overgewicht of obesitas, zonder diabetes, in willekeurige volgorde vier infusies: placebo, GLP-1 alleen, glucagon alleen en beide samen. GLP-1 veranderde de rustverbranding niet. Glucagon verhoogde die duidelijk, en de combinatie deed dat in dezelfde mate. Glucagon alleen liet de plasmaglucose stijgen; zodra GLP-1 werd toegevoegd, verdween die stijging snel door een versterkte insulineafgifte (Tan 2013). In één experiment zit daarmee de hele redenering achter de dubbele agonisten: glucagon levert de verbranding, GLP-1 neutraliseert de glucose.

Waar die verbranding vandaan komt, is minder duidelijk. Salem en collega's uit dezelfde groep vergeleken bij elf gezonde mannen een glucagoninfusie van 50 ng per kg per minuut met koudeblootstelling. Beide verhoogden de verbranding met ongeveer 15 procent. Kou activeerde het bruine vet, zichtbaar op een PET-scan en aan een hogere huidtemperatuur in de hals; glucagon deed dat niet, en verhoogde ook de noradrenaline niet (Salem 2016). Glucagon verhoogt de verbranding bij mensen dus wel, maar niet via bruin vet. De lever zelf, met zijn hogere zuurstofverbruik onder glucagon, is de meest waarschijnlijke bron, en dat is bij mensen niet direct gemeten.

Wat een receptoragonist anders doet, en waarom altijd in combinatie

De glucagonreceptor is een G-eiwitgekoppelde receptor uit dezelfde familie als de GLP-1- en GIP-receptor. Een selectieve glucagonagonist bestaat als noodmiddel bij hypoglykemie, en verder niet: chronische activering van alleen deze receptor zou de bloedglucose verhogen. De klinisch onderzochte middelen zijn daarom alle dubbele of drievoudige agonisten, waarin glucagonactiviteit is ingebouwd naast GLP-1-activiteit, en bij retatrutide ook naast GIP-activiteit.

Het ontwerp gaat terug op het werk van Day en collega's uit 2009. Zij pasten het glucagonmolecuul zo aan dat het zijn selectiviteit verloor en ook de GLP-1-receptor ging activeren. Twee varianten, die alleen verschilden in de mate van glucagonactiviteit, werden wekelijks gegeven aan obese muizen. Het vetgewicht en de glucosetolerantie normaliseerden, door minder voedselinname en meer verbranding tegelijk (Day 2009). De les uit die studie is dat de verhouding tussen de twee receptoractiviteiten bepalend is: te weinig glucagon voegt niets toe, te veel drijft de glucose op.

De middelen die daaruit voortkwamen verschillen in precies die verhouding. Cotadutide, survodutide en mazdutide zijn GLP-1/glucagon-agonisten met verschillende balans; retatrutide voegt daar GIP aan toe. Wat de onderzoekers in elk van deze middelen zoeken, is een extra effect op lever en verbranding boven op wat GLP-1 al doet.

Wat de studies bij mensen laten zien

Lever

De leverstudies zijn de meest specifieke test van de glucagoncomponent. Cotadutide werd 54 weken lang dagelijks gegeven aan 834 volwassenen met overgewicht en type 2 diabetes, in doses van 100, 200 of 300 µg, naast placebo en een open-label arm met liraglutide 1,8 mg. HbA1c en gewicht daalden ten opzichte van placebo. Bij 300 µg verbeterden daarnaast de leverenzymen, het propeptide van type III-collageen en twee fibrosescores, terwijl dat met liraglutide niet gebeurde. Het gewichtsverlies met 200 µg was vergelijkbaar met liraglutide en met 300 µg groter. Misselijkheid kwam voor bij 35 procent en braken bij 17 procent, afnemend in de tijd (Nahra 2021). De leververbetering was een ad-hocanalyse, geen vooraf gedefinieerd eindpunt.

Survodutide werd daarop getest in een studie met leverbiopten. 293 volwassenen met bewezen MASH en fibrose stadium F1 tot F3 kregen 48 weken wekelijks 2,4, 4,8 of 6,0 mg of placebo. Verbetering van de MASH zonder verergering van de fibrose trad op bij 47, 62 en 43 procent, tegenover 14 procent op placebo. Een daling van het levervet met ten minste 30 procent haalde 63, 67 en 57 procent tegenover 14 procent. Verbetering van de fibrose met ten minste één stadium: 34, 36 en 34 procent tegenover 22 procent. Misselijkheid kwam voor bij 66 procent tegenover 23, diarree bij 49 tegenover 23 en braken bij 41 tegenover 4 procent; ernstige voorvallen bij 8 tegenover 7 procent (Sanyal 2024). Dit is bewijs bij mensen op weefselniveau, en het is fase 2.

Gewicht

Survodutide werd bij 387 deelnemers met een BMI van 27 of hoger, zonder diabetes, 46 weken lang wekelijks gegeven in doses van 0,6 tot 4,8 mg. Het gewicht daalde met 6,2, 12,5, 13,2 en 14,9 procent, tegenover 2,8 procent op placebo. Van de 386 behandelde deelnemers voltooide 60,4 procent de 46 weken. Bijwerkingen kwamen voor bij 91 procent op survodutide en 75 procent op placebo, vooral maag-darmklachten bij 75 tegenover 42 procent (le Roux 2024).

Mazdutide is in een fase 3-studie in China getest: 610 volwassenen met een BMI van 28 of hoger, of 24 met een comorbiditeit, kregen 48 weken lang wekelijks 4 of 6 mg of placebo. Na 48 weken was het gewicht 11,00 en 14,01 procent lager, tegenover een stijging van 0,30 procent op placebo. Stoppen wegens bijwerkingen: 1,5, 0,5 en 1,0 procent (Ji 2025).

Retatrutide, het drievoudige middel, heeft de grootste getallen. In de fase 2-studie kregen 338 volwassenen met obesitas 48 weken lang wekelijks 1, 4, 8 of 12 mg of placebo. Het gewicht daalde met 8,7, 17,1, 22,8 en 24,2 procent, tegenover 2,1 procent op placebo. In de 12 mg-groep haalde 83 procent ten minste 15 procent gewichtsverlies. De maag-darmklachten waren dosisafhankelijk en namen af bij een lagere startdosis van 2 in plaats van 4 mg. De hartfrequentie steeg dosisafhankelijk, met een piek na 24 weken en daarna een daling (Jastreboff 2023).

De fase 3-resultaten zijn in 2026 verschenen. TRIUMPH-1, de grootste gepubliceerde studie, randomiseerde 2339 volwassenen met obesitas zonder diabetes naar wekelijks 4, 9 of 12 mg retatrutide of placebo, 80 weken lang. Het gewicht daalde met 17,6, 23,7 en 25,0 procent, tegenover 3,9 procent op placebo, een verschil van 21,0 procentpunt bij de hoogste dosis. Bij de 574 deelnemers met knieartrose daalde de pijnscore met 3,4, 3,9 en 4,1 punten tegenover 2,5 op placebo; bij de 243 deelnemers met obstructieve slaapapneu daalde het aantal ademstops per uur met 22,8, 34,3 en 32,1 tegenover 9,6 (Jastreboff 2026). TRIUMPH-2 randomiseerde 1152 volwassenen met obesitas en type 2 diabetes naar wekelijks 4, 9 of 12 mg retatrutide of placebo, 80 weken lang. Het gewicht daalde met 11,9, 16,8 en 18,8 procent, tegenover 5,1 procent op placebo, een verschil van 13,8 procentpunt bij de hoogste dosis met een interval van 11,8 tot 15,8. Diarree kwam voor bij 27, 34 en 34 procent tegenover 13 procent, misselijkheid bij 14, 21 en 28 procent tegenover 8 procent. Twee bijwerkingen die bij de andere incretinemiddelen niet opvallen, kwamen hier vaker voor: lage bloeddruk bij 1, 5 en 6 procent tegenover minder dan 1 procent, en dysesthesie, een verstoorde gevoelswaarneming van de huid, bij 4, 6 en 7 procent tegenover 1 procent. Definitief stoppen wegens bijwerkingen lag op 4, 12 en 8 procent, tegenover 5 procent op placebo (Bellido 2026). TRANSCEND-T2D-1 testte retatrutide als enige middel bij 537 mensen met type 2 diabetes die met dieet en beweging onvoldoende waren ingesteld, 40 weken lang. Het HbA1c daalde met 1,69, 1,86 en 1,94 procentpunt tegenover 0,81 op placebo; het gewicht met 11,5, 13,9 en 15,3 procent tegenover 2,6 procent. Ernstige hypoglykemie kwam niet voor (Bajaj 2026).

Wat de glucagoncomponent hieraan bijdraagt

Geen van deze studies vergelijkt het middel met een versie zonder glucagonactiviteit. De directe vergelijking met een GLP-1-agonist in dezelfde studie bestaat alleen bij cotadutide, waar de leververbetering bij 300 µg wel optrad en bij liraglutide niet. Dat is de sterkste humane aanwijzing dat de glucagoncomponent iets eigens doet aan de lever. Voor gewicht en verbranding is de bijdrage van glucagon bij mensen niet geïsoleerd; de infusiestudie van Tan laat zien dat het effect op verbranding bestaat, niet hoe groot het is na een jaar wekelijkse injecties.

Bijwerkingen en beperkingen

De maag-darmklachten van deze middelen zijn in aard dezelfde als bij GLP-1-agonisten, en in de survodutidestudies in frequentie hoger. Daar komen bij retatrutide de hartfrequentiestijging, de lage bloeddruk en de dysesthesie bij, waarvan het mechanisme niet is opgehelderd. Bij de survodutide-obesitasstudie voltooide 40 procent de behandeling niet, wat de interpretatie van de gewichtsuitkomst bemoeilijkt.

De spiegelbeeldige aanpak leert wat glucagon in de lever nog meer doet. Guzman en collega's gaven 65 patiënten met type 2 diabetes zes maanden lang 20 mg van de glucagonreceptorantagonist LY2409021, naast 68 op placebo en 41 op sitagliptine. Het HbA1c daalde 0,77 procentpunt meer dan met placebo. Maar de levervetfractie op MRI steeg met 4,44 procentpunt ten opzichte van placebo, de ALAT met 10,7 U/l, de systolische bloeddruk met 4,3 mmHg, en het gewicht en het totaal cholesterol namen toe. Alle effecten waren omkeerbaar (Guzman 2017). Wie de glucagonreceptor blokkeert, verlaagt de glucose en verhoogt het levervet. Dat maakt aannemelijk dat activeren het omgekeerde doet, en het is de reden dat de antagonisten zijn gestaakt en de agonisten zijn doorgegaan.

De grootste beperking is de ontbrekende ontleding. De dierstudies laten zien dat de verhouding tussen glucagon- en GLP-1-activiteit het resultaat bepaalt; bij mensen is die verhouding per middel vast en niet gevarieerd. Wat de studies nodig hebben, is een vergelijking van twee moleculen die alleen in glucagonactiviteit verschillen, met levervet, verbranding en lichaamssamenstelling als eindpunten. Tot die er is, blijft het bewijs voor de glucagoncomponent overtuigend in de lever, aannemelijk voor de verbranding en niet te scheiden van GLP-1 voor het gewicht.

Retatrutide is bij Peptalis beschikbaar als research compound. Wat hierboven staat, zijn uitkomsten van klinische studies met het farmaceutische middel in de beschreven populaties en doseringen; het zegt niets over het product als zodanig, en Peptalis doet daarover geen uitspraken.

Over de auteurMVMichel van der VeenVerpleegkundige · Wetenschapsredacteur Peptalis

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 17 referenties

CompoundprofielenEvidence-reviewsKwaliteitIN DIT ARTIKEL
  • Het lichaamseigen hormoon
  • Energieverbranding: het effect dat de combinaties interessant maakt
  • Wat een receptoragonist anders doet, en waarom altijd in combinatie
  • Wat de studies bij mensen laten zien
  • Bijwerkingen en beperkingen
WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIESAlle referenties bekijken →VERWANTE COMPOUNDRetatrutide →VERWANTE ARTIKELEN

Compounds in dit artikel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

  1. 01ReviewThe metabolic actions of glucagon revisited.Habegger KM, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010.View on PubMed →DOI →
  2. 02ReviewThe New Biology and Pharmacology of Glucagon.Müller TD, et al. Physiol Rev. 2017.View on PubMed →DOI →
  3. 03ReviewThe Liver-α-Cell Axis and Type 2 Diabetes.Wewer Albrechtsen NJ, et al. Endocr Rev. 2019.View on PubMed →DOI →
  4. 04Preklinisch · dierGlucagon receptor knockout prevents insulin-deficient type 1 diabetes in mice.Lee Y, et al. Diabetes. 2011.View on PubMed →DOI →
  5. 05Humaan RCTCoadministration of glucagon-like peptide-1 during glucagon infusion in humans results in increased energy expenditure and amelioration of hyperglycemia.Tan TM, et al. Diabetes. 2013.View on PubMed →DOI →
  6. 06Humaan onderzoekGlucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans.Salem V, et al. Diabetes Obes Metab. 2016.View on PubMed →DOI →
  7. 07Preklinisch · dierA new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents.Day JW, et al. Nat Chem Biol. 2009.View on PubMed →DOI →
  8. 08Humaan RCTEffects of Cotadutide on Metabolic and Hepatic Parameters in Adults With Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes: A 54-Week Randomized Phase 2b Study.Nahra R, et al. Diabetes Care. 2021.View on PubMed →DOI →
  9. 09Humaan RCTA Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis.Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2024.View on PubMed →DOI →
  10. 10Humaan RCTGlucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial.le Roux CW, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024.View on PubMed →DOI →
  11. 11Humaan RCTOnce-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight.Ji L, et al. N Engl J Med. 2025.View on PubMed →DOI →
  12. 12Humaan RCTTriple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial.Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2023.View on PubMed →DOI →
  13. 13Humaan RCTRetatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial.Rosenstock J, et al. Lancet. 2023.View on PubMed →DOI →
  14. 14Humaan RCTRetatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.Bellido V, et al. Lancet. 2026.View on PubMed →DOI →
  15. 15Humaan RCTEfficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial.Bajaj HS, et al. Lancet. 2026.View on PubMed →DOI →
  16. 16Humaan RCTTreatment with LY2409021, a glucagon receptor antagonist, increases liver fat in patients with type 2 diabetes.Guzman CB, et al. Diabetes Obes Metab. 2017.View on PubMed →DOI →
  17. 17Humaan RCTRetatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity.Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2026.View on PubMed →DOI →

Peptalis is een kennisplatform. Alle inhoud op deze pagina wordt uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke en educatieve referentiedoeleinden en vormt geen medisch advies. De besproken compounds zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet bedoeld voor menselijk of veterinair gebruik.