GLP-1 plus GIP: wat tirzepatide-studies tonen

Een molecuul dat zowel de GLP-1- als de GIP-receptor activeert, verlaagt in studies gewicht en glucose sterker dan een GLP-1-agonist alleen. Waarom dat zo is, staat minder vast.

Illustratie naar de structuur PDB 7RGP (Sun e.a., PNAS 2022): tirzepatide gebonden aan de GLP-1-receptor. De vetzuurzijketen is ingetekend; in het model ontbreekt die.

Een molecuul dat zowel de GLP-1- als de GIP-receptor activeert, verlaagt in klinische studies het gewicht en de bloedglucose sterker dan een middel dat alleen de GLP-1-receptor activeert. Dat is met tirzepatide in een directe vergelijking met semaglutide aangetoond. Waarom dat zo is, staat minder vast. De verklaringen lopen uiteen van een extra eetlustsignaal in de hersenen tot een gevoeliger vetweefsel en een andere manier van binden aan de GLP-1-receptor, en elk van die verklaringen steunt vooral op muizen.

Waarom twee receptoren

Het idee komt uit de chemie van DiMarchi en de fysiologie van Tschöp. In 2013 beschreven Finan en collega's een peptide dat met gelijke kracht aan beide incretinereceptoren bindt, opgebouwd uit een gemengde aminozuurvolgorde van GLP-1 en GIP. In muizen met diabetes en in obese ratten verlaagde dit dubbele incretine de glucose en het vetgewicht sterker dan een selectieve GLP-1-agonist, terwijl een selectieve GIP-agonist op zichzelf vrijwel niets deed. Ook bij cynomolgusapen en in een eerste humane studie was de glucoseverlaging groter dan bij een vergelijkbaar gemodificeerde GLP-1-agonist. De auteurs noemden nog een tweede voordeel: omdat een kleiner deel van de werking van GLP-1 afhing, bleven de maag-darmklachten die GLP-1-agonisten kenmerken uit (Finan 2013).

De redenering achter de combinatie is dus tweeledig. GIP voegt in dieren een eigen effect toe op vetweefsel en insulinegevoeligheid, zoals in deel 2 beschreven. En een molecuul dat via twee receptoren werkt, kan misschien per receptor lager doseren, met minder bijwerkingen per eenheid effect.

Tirzepatide: van ontwerp tot fase 3

Tirzepatide, ontwikkeld door Eli Lilly onder de code LY3298176, is een peptide van 39 aminozuren met een vetzuurketen die het aan albumine bindt, geschikt voor wekelijkse injectie. Coskun en collega's beschreven in 2018 het traject van cel tot mens: in cellijnen activeerde het beide receptoren, in muizen werkte de glucoseverlaging via beide receptoren, en in een fase 1-programma met in totaal 142 deelnemers daalde bij patiënten met type 2 diabetes na vier weken op 10 mg de nuchtere glucose met 49 mg/dl ten opzichte van placebo en het gewicht met 2,6 kg (Coskun 2018).

Het molecuul is geen gebalanceerde agonist. Willard en collega's berekenden in 2020 welk deel van elke receptor bij klinische doses bezet is en vonden een sterkere bezetting van de GIP-receptor dan van de GLP-1-receptor. Aan de GIP-receptor gedraagt tirzepatide zich als het lichaamseigen hormoon. Aan de GLP-1-receptor niet: het bevoordeelt de cAMP-route boven de rekrutering van β-arrestine en haalt de receptor minder snel naar binnen dan GLP-1 zelf. In geïsoleerde eilandjes van Langerhans bleek β-arrestine de insulinerespons op GLP-1 te beperken, maar niet die op GIP of tirzepatide (Willard 2020). Deze zogeheten biased agonism is een derde kandidaatverklaring, naast de GIP-component zelf.

Wat de studies bij mensen laten zien

De eerste directe vergelijking was SURPASS-2. In deze open-label fase 3-studie kregen 1879 patiënten met type 2 diabetes en een gemiddeld HbA1c van 8,28 procent 40 weken lang wekelijks tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of semaglutide 1 mg. Het HbA1c daalde met 2,01, 2,24 en 2,30 procentpunt tegenover 1,86 met semaglutide; het verschil met de hoogste dosis was 0,45 procentpunt met een betrouwbaarheidsinterval van 0,32 tot 0,57. Het gewicht daalde 1,9, 3,6 en 5,5 kg meer dan met semaglutide. Misselijkheid kwam voor bij 17 tot 22 procent op tirzepatide en 18 procent op semaglutide, braken bij 6 tot 10 tegenover 8 procent. Ernstige voorvallen: 5 tot 7 procent tegenover 3 procent (Frías 2021). Een kanttekening die de auteurs zelf maken: semaglutide werd hier in de diabetesdosis van 1 mg gegeven, niet in de 2,4 mg die voor obesitas is onderzocht.

SURMOUNT-1 keek naar obesitas zonder diabetes. 2539 volwassenen kregen 72 weken lang tirzepatide 5, 10 of 15 mg of placebo. Het gewicht daalde met 15,0, 19,5 en 20,9 procent tegenover 3,1 procent op placebo. In de 15 mg-groep haalde 57 procent een gewichtsverlies van 20 procent of meer, tegenover 3 procent op placebo. Bijwerkingen leidden tot stoppen bij 4,3, 7,1 en 6,2 procent, tegenover 2,6 procent op placebo (Jastreboff 2022).

De vraag of dit meer is dan een sterke GLP-1-agonist, werd pas beantwoord in SURMOUNT-5. Daarin kregen 751 volwassenen met obesitas zonder diabetes 72 weken lang de hoogst verdragen dosis tirzepatide (10 of 15 mg) of de hoogst verdragen dosis semaglutide (1,7 of 2,4 mg). Het gewicht daalde met 20,2 procent tegenover 13,7 procent, met betrouwbaarheidsintervallen van 19,1 tot 21,4 en 12,6 tot 14,9. De tailleomtrek nam af met 18,4 tegenover 13,0 cm. Maag-darmklachten waren in beide groepen de meest gemelde bijwerkingen, vooral tijdens het opbouwen (Aronne 2025). Dit is een open-label studie, wat bij een uitkomst als gewicht minder zwaar weegt dan bij een subjectieve uitkomst, maar het blijft een beperking. De directe head-to-head vergelijking bestaat dus, en valt uit in het voordeel van de combinatie.

Wat het mechanisme bij mensen betreft, is de studie van Heise en collega's de meest informatieve. 117 patiënten met type 2 diabetes kregen 28 weken lang tirzepatide 15 mg, semaglutide 1 mg of placebo, met clamp-metingen van insulineafgifte en insulinegevoeligheid. De dispositie-index, een maat die beide combineert, verbeterde met tirzepatide 0,84 eenheden meer dan met semaglutide (interval 0,46 tot 1,21). De insulineafgifte steeg meer, de insulinegevoeligheid verbeterde meer, en na een maaltijd waren zowel de glucose- als de glucagonrespons lager (Heise 2022). Dat de insulinegevoeligheid bij mensen sterker verbetert, past bij wat Samms in muizen vond. Het bewijst niet dat de GIP-receptor daarvoor verantwoordelijk is, want de studie kan het gewichtsverlies en de receptorroute niet uit elkaar halen.

Wat de dierstudies eraan toevoegen

De muizenstudies leveren de verklaringen die de humane studies niet kunnen geven, en spreken elkaar deels tegen.

Samms en collega's lieten in 2021 zien dat tirzepatide in obese muizen zonder GLP-1-receptor, waar het gewichtsverlies wegviel, de insulinegevoeligheid nog steeds verbeterde via een hogere glucoseopname in wit vetweefsel. Een selectieve langwerkende GIP-agonist deed hetzelfde, en beide verlaagden de vertakte aminozuren in het bloed (Samms 2021). Dit is de vetweefselverklaring.

Zhang en collega's toonden in hetzelfde jaar dat de voorsprong van GLP-1/GIP-co-agonisme op GLP-1 alleen verdween in muizen zonder GIP-receptor in het centrale zenuwstelsel (Zhang 2021). Dit is de hersenverklaring: GIP voegt een eigen eetlustsignaal toe.

De studie van Bergmann bij zeventien mannen met overgewicht, besproken in deel 2, wijst de andere kant op: een acute GIP-infusie naast GLP-1 versterkte het effect op de energie-inname niet en verhoogde die zelfs licht (Bergmann 2019). Een acute infusie van het hormoon is iets anders dan wekelijkse blootstelling aan een langwerkende agonist, maar het is wel de enige directe humane test van de hersenverklaring, en die viel negatief uit.

De onzekere verklaringen op een rij

Er zijn vier verklaringen voor het verschil tussen tirzepatide en semaglutide, en geen ervan is bij mensen bewezen.

De eerste is dat de GIP-component een eigen bijdrage levert aan eetlust of vetweefsel. Het bewijs is preklinisch; de humane infusiestudie spreekt het voor de eetlust tegen.

De tweede is de gebiaste binding aan de GLP-1-receptor, die de receptor minder snel afbouwt en de insulineafgifte in eilandjes verhoogt. Dit is in cellen en geïsoleerd weefsel gemeten, niet bij mensen.

De derde is dat tirzepatide simpelweg meer GLP-1-receptoractivatie levert dan de vergeleken dosis semaglutide. Deze verklaring lijkt door SURMOUNT-5 onwaarschijnlijker geworden, omdat daar de hoogst verdragen doses tegenover elkaar stonden, maar zonder een tirzepatide-variant zonder GIP-werking is ze niet uitgesloten.

De vierde is dat de GIP-component maag-darmklachten vermindert, waardoor een hogere effectieve GLP-1-dosis wordt verdragen. Finan opperde dit in 2013 op basis van dieren. In SURPASS-2 en SURMOUNT-5 waren de percentages misselijkheid en braken vergelijkbaar met die van semaglutide, wat deze verklaring niet steunt maar ook niet weerlegt, omdat de doses niet op tolerantie zijn gelijkgetrokken.

Dat de GIP-receptor iets toevoegt, wordt intussen ook van de andere kant onderbouwd: een middel dat de GIP-receptor blokkeert naast GLP-1-activatie, maridebart cafraglutide, gaf in een fase 2-studie eveneens een fors gewichtsverlies (Jastreboff 2025). Als activeren en blokkeren allebei werken, verklaart een eigen GIP-eetlustsignaal dat niet goed, en de desensitisatiehypothese van Killion wel (Killion 2020). Het overzicht van Nauck en D'Alessio uit 2022 komt tot dezelfde slotsom: het klinische voordeel van tirzepatide staat vast, de mechanistische bijdrage van GIP niet (Nauck 2022).

Bijwerkingen en beperkingen

De bijwerkingen van de combinatie zijn in aard dezelfde als die van GLP-1-agonisten: misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, dosisafhankelijk en vooral tijdens het opbouwen. Hypoglykemie onder 54 mg/dl kwam in SURPASS-2 voor bij 0,6 tot 1,7 procent op tirzepatide en 0,4 procent op semaglutide, in een populatie die deels sulfonylureumderivaten gebruikte (Frías 2021).

De cardiovasculaire uitkomststudie is er inmiddels. SURPASS-CVOT randomiseerde 13.299 patiënten met type 2 diabetes en bestaande atherosclerotische vaatziekte naar wekelijks tirzepatide tot 15 mg of dulaglutide 1,5 mg, een GLP-1-agonist waarvan al was aangetoond dat hij cardiovasculaire voorvallen vermindert. Het samengestelde eindpunt trad op bij 801 patiënten (12,2 procent) op tirzepatide en 862 (13,1 procent) op dulaglutide, een hazard ratio van 0,92 met een interval van 0,83 tot 1,01. Daarmee was tirzepatide niet slechter dan dulaglutide; superioriteit werd niet gehaald (Nicholls 2025). Het is een vergelijking met een werkzaam middel, geen placebo, dus het zegt niets over de absolute cardiovasculaire winst, en het laat zien dat het grotere gewichtsverlies zich in deze populatie niet vertaalde in een meetbaar kleiner aantal hartvoorvallen dan met een GLP-1-agonist alleen.

De beperkingen van het bewijs zijn de open-label opzet van de twee directe vergelijkingen, de diabetesdosis van semaglutide in SURPASS-2, en het ontbreken van een GIP-vrije controlevariant van tirzepatide. Wat de mechanistische studies nodig hebben, is een humane test die de GIP-bijdrage isoleert: bijvoorbeeld een langwerkende selectieve GIP-agonist naast een GLP-1-agonist, in een studie met energie-inname, verbranding en lichaamssamenstelling als eindpunten. Zolang die ontbreekt, is de combinatie klinisch beter onderbouwd dan mechanistisch begrepen. Deel 4 van deze reeks gaat over het derde hormoon dat aan deze combinatie is toegevoegd: glucagon.

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 14 referenties

• Waarom twee receptoren
• Tirzepatide: van ontwerp tot fase 3
• Wat de studies bij mensen laten zien
• Wat de dierstudies eraan toevoegen
• De onzekere verklaringen op een rij
• Bijwerkingen en beperkingen

• Aronne et al. 2025 ↗
• Frías et al. 2021 ↗
• Heise et al. 2022 ↗
• Nicholls et al. 2025 ↗
• Willard et al. 2020 ↗

• BASISGIP: het incretinehormoon dat twee kanten op werkt
• BASISGLP-1: hoe een darmhormoon eetlust, maag en alvleesklier aanstuurt
• TOEPASSINGENRetatrutide: de triple-agonist en de horizon

Compounds in dit artikel

• Tirzepatide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel
• Semaglutide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

1. 01Preklinisch · dierUnimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans.Finan B, et al. Sci Transl Med. 2013.View on PubMed →DOI →
2. 02Humaan RCTLY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept.Coskun T, et al. Mol Metab. 2018.View on PubMed →DOI →
3. 03Preklinisch · in vitroTirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist.Willard FS, et al. JCI Insight. 2020.View on PubMed →DOI →
4. 04Humaan RCTTirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes.Frías JP, et al. N Engl J Med. 2021.View on PubMed →DOI →
5. 05Humaan RCTTirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity.Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022.View on PubMed →DOI →
6. 06Humaan RCTTirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity.Aronne LJ, et al. N Engl J Med. 2025.View on PubMed →DOI →
7. 07Humaan RCTEffects of subcutaneous tirzepatide versus placebo or semaglutide on pancreatic islet function and insulin sensitivity in adults with type 2 diabetes.Heise T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022.View on PubMed →DOI →
8. 08Preklinisch · dierGIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice.Samms RJ, et al. J Clin Invest. 2021.View on PubMed →DOI →
9. 09Preklinisch · dierThe glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling.Zhang Q, et al. Cell Metab. 2021.View on PubMed →DOI →
10. 10Humaan RCTEffects of combined GIP and GLP-1 infusion on energy intake, appetite and energy expenditure in overweight/obese individuals: a randomised, crossover study.Bergmann NC, et al. Diabetologia. 2019.View on PubMed →DOI →
11. 11Humaan RCTOnce-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity - A Phase 2 Trial.Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2025.View on PubMed →DOI →
12. 12Preklinisch · dierChronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIPR antagonism.Killion EA, et al. Nat Commun. 2020.View on PubMed →DOI →
13. 13Humaan RCTCardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes.Nicholls SJ, et al. N Engl J Med. 2025.View on PubMed →DOI →
14. 14ReviewTirzepatide, a dual GIP/GLP-1 receptor co-agonist for the treatment of type 2 diabetes with unmatched effectiveness regrading glycaemic control and body weight reduction.Nauck MA, D'Alessio DA. Cardiovasc Diabetol. 2022.View on PubMed →DOI →

Peptalis is een kennisplatform. Alle inhoud op deze pagina wordt uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke en educatieve referentiedoeleinden en vormt geen medisch advies. De besproken compounds zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet bedoeld voor menselijk of veterinair gebruik.