GIP en GIP-receptoragonisten: werking, onderzoek

GIP verhoogt insuline bij een hoge bloedsuiker en glucagon bij een lage. In muizen verlagen zowel activeren als blokkeren van de receptor het gewicht. Wat bekend is, en wat nog openstaat.

Illustratie naar de structuur PDB 7DTY (Zhao e.a., eLife 2021): GIP gebonden aan de GIP-receptor. Het G-eiwit uit de structuur is niet getoond.

GIP is het eerste incretinehormoon dat werd ontdekt en het minst begrepen. Het verhoogt de insulineafgifte bij een hoge bloedglucose en verhoogt de glucagonafgifte bij een lage. Het beïnvloedt vetweefsel, al is bij mensen slecht gemeten hoe. En over de eetlust bestaan tegengestelde bevindingen: in muizen verlaagt zowel het activeren als het blokkeren van de GIP-receptor het lichaamsgewicht. Dat is geen tegenstrijdigheid in de data, maar een open vraag over hoe deze receptor werkt, en precies de reden dat GIP in combinatiemiddelen is beland.

Het lichaamseigen hormoon

GIP staat voor glucose-dependent insulinotropic polypeptide. De oudere naam, gastric inhibitory polypeptide, verraadt waar het begin jaren zeventig voor werd geïsoleerd: een stof uit de darm die de maagzuurproductie remt. De insulinewerking werd kort daarna bij mensen aangetoond, toen Dupre en Brown lieten zien dat een GIP-infusie tijdens een glucosebelasting de insulineafgifte versterkte (Dupre 1973). GIP is daarmee historisch het eerste incretine; GLP-1 volgde pas in de jaren tachtig.

Het hormoon komt uit de K-cellen in het bovenste deel van de dunne darm, en vet is de sterkste prikkel. Waar GLP-1 vooral op koolhydraten reageert, stijgt GIP het meest na een vetrijke maaltijd. Net als GLP-1 wordt het binnen minuten door het enzym DPP-4 geknipt.

Wat GIP aan de alvleesklier doet, hangt af van de glucosewaarde, en dat werkt in twee richtingen. Christensen en collega's in Kopenhagen infundeerden tien gezonde jonge mannen met een fysiologische dosis GIP of zoutoplossing tijdens drie toestanden: een door insuline opgewekte hypoglykemie, een normale glucose en een hyperglykemie. Bij hyperglykemie verdubbelde GIP de insulineafgifte ruimschoots en deed het niets met glucagon. Bij hypoglykemie en bij een normale glucose gebeurde het omgekeerde: GIP verhoogde de glucagonafgifte en had weinig effect op insuline. In de eerste dertig minuten van de hypoglykemie steeg glucagon met 76 pmol/l per 30 minuten tegenover 28 met zoutoplossing (Christensen 2011). De onderzoekers noemen GIP daarom een bifunctionele glucosestabilisator: het duwt de bloedglucose naar het midden, vanaf beide kanten.

Dat glucagoneffect is het grote verschil met GLP-1, dat glucagon juist remt. Het verklaart ook een oud raadsel uit de diabetologie. Nauck vergeleek in 1993 negen patiënten met milde type 2 diabetes met negen gezonde controlepersonen, onder een hyperglykemische clamp op 8,75 mmol/l. Beide hormonen verhoogden de insulineafgifte, maar het maximale effect van GIP lag bij de patiënten 54 procent lager dan bij de controlepersonen, terwijl GLP-1 71 procent van zijn werking behield. GIP verlaagde bovendien het glucagon niet, GLP-1 wel (Nauck 1993). Bij type 2 diabetes werkt GIP dus grotendeels niet meer als incretine. Dat was decennialang de reden om GIP als geneesmiddeldoelwit te laten liggen.

Vetweefsel: veel dierdata, weinig humane

Vetcellen dragen de GIP-receptor, en dat is de basis voor het idee dat GIP overtollige energie na een vetrijke maaltijd naar opslag stuurt. Het bekendste bewijs komt uit Kyoto. Miyawaki en collega's fokten muizen zonder GIP-receptor en gaven ze een vetrijk voer. Gewone muizen ontwikkelden daarop een sterke vetopslag en insulineresistentie; de muizen zonder receptor bleven daar duidelijk tegen beschermd. Ze verbrandden bij voorkeur vet, met een lager respiratoir quotiënt, en bleven slank. Ook gekruist met genetisch obese ob/ob-muizen kwamen de receptorloze dieren minder aan (Miyawaki 2002). De conclusie van de auteurs was dat GIP overvoeding direct aan obesitas koppelt.

Bij mensen is dit veel moeilijker te meten. De humane infusiestudies naar wat GIP met de doorbloeding en de vetopslag in onderhuids vetweefsel doet, komen uit een klein aantal groepen; een van die studies, over de rekrutering van haarvaten in vetweefsel, is door het tijdschrift teruggetrokken en telt in dit overzicht niet mee. Wat overblijft, is de conclusie van het overzicht van Hammoud en Drucker (2023): de effecten van GIP op vetweefsel zijn in dieren consistent en bij mensen onvoldoende onderbouwd om er een klinische stelling op te bouwen.

De muizendata werpen wel een nieuw licht op de insulinegevoeligheid. Samms en collega's van Eli Lilly onderzochten in obese muizen waarom tirzepatide, dat beide incretinereceptoren activeert, de insulinegevoeligheid sterker verbetert dan een GLP-1-agonist. In muizen zonder GLP-1-receptor, waar het gewichtsverlies via GLP-1 wegviel, verbeterde tirzepatide de insulinegevoeligheid nog steeds, door een hogere glucoseopname in wit vetweefsel. Een langwerkende selectieve GIP-agonist deed hetzelfde (Samms 2021). GIP zou vetweefsel dus niet alleen laten opslaan, maar ook gevoeliger maken voor insuline. Of dit bij mensen zo werkt, is niet gemeten.

Eetlust: de paradox van agonist en antagonist

Hier wordt GIP interessant en lastig tegelijk. Twee lijnen van dieronderzoek trekken tegengestelde conclusies, en allebei zijn ze reproduceerbaar.

De antagonistlijn bouwt voort op de Kyoto-muizen. Killion en collega's van Amgen ontwikkelden antilichamen die de GIP-receptor blokkeren. Bij obese muizen op een vetrijk dieet voorkwam zo'n antilichaam de gewichtstoename, met minder voedselinname; bij obese apen was het gewichtsverlies nog uitgesprokener dan bij muizen. Gecombineerd met een GLP-1-receptoragonist nam het gewichtsverlies in beide diersoorten verder toe (Killion 2018).

De agonistlijn is even sterk. Mroz en collega's uit het laboratorium van DiMarchi maakten een reeks GIP-analogen met verbeterde stabiliteit en receptorselectiviteit. Bij obese muizen verlaagden de agonisten consistent en dosisafhankelijk het gewicht, door minder voedselinname en niet door meer verbranding; het effect bleef bestaan in muizen zonder GLP-1-receptor en verdween in muizen zonder GIP-receptor. Een langwerkende antagonist uit dezelfde reeks veranderde het gewicht niet, ook niet in combinatie met liraglutide (Mroz 2019). De auteurs concludeerden dat agonisme, niet antagonisme, het gewicht verlaagt, met een bescheiden effect vergeleken met GLP-1-agonisten.

Twee latere studies proberen de lijnen te verzoenen. Adriaenssens en collega's in Cambridge maakten muizen waarin cellen met de GIP-receptor zichtbaar zijn en vonden ze in drie hypothalamuskernen: de nucleus arcuatus, de dorsomediale en de paraventriculaire kern, bevestigd in menselijk hersenweefsel. Kunstmatig activeren van die cellen onderdrukte de voedselinname (Adriaenssens 2019). Zhang en collega's in München gingen een stap verder. Muizen zonder GIP-receptor in het centrale zenuwstelsel werden minder zwaar op een vetrijk dieet, wat de antagonistlijn steunt. Maar een geacyleerde GIP-agonist verlaagde in gewone muizen het gewicht en de voedselinname, en dat effect verdween in de muizen zonder receptor in de hersenen. In diezelfde muizen verloor de combinatie GLP-1 plus GIP haar voorsprong op GLP-1 alleen (Zhang 2021). Killion voegde daar in 2020 een mogelijke verklaring aan toe: chronische activering van de GIP-receptor op vetcellen maakt die receptor ongevoelig, en gedraagt zich functioneel als een antagonist (Killion 2020).

Wat de mens betreft is het beeld bescheidener. Bergmann en collega's in Kopenhagen gaven zeventien mannen met overgewicht of obesitas op vier dagen een glucose-infusie met daarbij zoutoplossing, GIP, GLP-1 of beide. GLP-1 verlaagde de energie-inname bij een vrije maaltijd van 4483 naar 2715 kJ. GIP alleen deed niets (4062 kJ), en GIP naast GLP-1 versterkte het effect niet; de inname was met de combinatie zelfs hoger dan met GLP-1 alleen (Bergmann 2019). Een acute infusie van het lichaamseigen hormoon dempt de eetlust bij mensen dus niet, en de vraag is of een langwerkende agonist iets anders doet.

Wat een receptoragonist of -antagonist anders doet

De GIP-receptor is, net als de GLP-1-receptor, een G-eiwitgekoppelde receptor die cAMP verhoogt. Een selectieve GIP-agonist als losstaand geneesmiddel is bij mensen nauwelijks onderzocht; in de studie van Finan uit 2013 gaf een selectieve GIP-agonist in obese knaagdieren een verwaarloosbaar gewichtsverlies, terwijl het combinatiemolecuul de vetmassa synergistisch verminderde (Finan 2013). Het humane bewijs voor GIP-receptoractivatie komt daardoor bijna uitsluitend uit middelen die ook de GLP-1-receptor activeren, zoals tirzepatide en retatrutide, en wordt in deel 3 en 4 van deze reeks besproken.

De antagonistlijn heeft inmiddels wel een eigen humane studie. Maridebart cafraglutide is een antilichaam tegen de GIP-receptor waaraan een GLP-1-agonist is gekoppeld, eens per vier weken toegediend. In een fase 2-studie met 592 deelnemers daalde het gewicht in het obesitascohort na 52 weken met 12,3 tot 16,2 procent, tegenover 2,5 procent op placebo; bij deelnemers met obesitas en type 2 diabetes was dat 8,4 tot 12,3 procent tegenover 1,7 procent. Maag-darmklachten kwamen veel voor, minder bij een langzamere opbouw (Jastreboff 2025). Deze studie laat zien dat GIP-blokkade naast GLP-1-activatie bij mensen tot fors gewichtsverlies leidt. Wat zij niet laat zien, is hoeveel daarvan aan de GIP-blokkade toekomt, want een arm met alleen de GLP-1-component ontbrak.

Bijwerkingen en beperkingen

Over bijwerkingen van GIP-receptoractivatie op zichzelf is bij mensen weinig te zeggen, omdat het middel op zichzelf niet klinisch is ontwikkeld. In de combinatiemiddelen zijn misselijkheid, braken en diarree de meest gerapporteerde voorvallen, en het is niet vast te stellen welk aandeel de GIP-component daarin heeft. Bij de infusiestudies met het hormoon zelf rapporteerden de onderzoekers geen relevante klachten, maar dat zijn kortdurende experimenten bij kleine groepen gezonde mannen.

De grootste beperking is de vertaalslag van muis naar mens. De GIP-receptor van de muis reageert anders op menselijke GIP-analogen dan de menselijke receptor, en de studies van Mroz laten zien hoe gevoelig de uitkomst is voor precies dat verschil. Daar komt bij dat de hypothalamusstudies, hoe elegant ook, kunstmatige activatie van cellen beschrijven en niet de werking van een middel in het bloed.

Wat open staat, is de kernvraag: is GIP bij mensen een hormoon dat het gewicht helpt verlagen, of een hormoon waarvan het blokkeren dat doet? Beide lijnen hebben nu een klinisch middel dat werkt. Als beide middelen inderdaad via de GIP-receptor iets toevoegen, dan is de desensitisatiehypothese van Killion de verklaring die het minst hoeft aan te nemen. Bewezen is die bij mensen niet. Deel 3 van deze reeks bekijkt wat de combinatie van GLP-1- en GIP-receptoractivatie in klinische studies heeft opgeleverd, en welke verklaringen daarvoor nog onzeker zijn.

Verpleegkundige met elf jaar ervaring in de psychiatrie en oprichter van Peptalis. Schrijft de kennislaag van het platform: compoundprofielen, evidence-reviews en de kwaliteitsmethodiek. Werkt vanuit primaire literatuur (PubChem voor chemie, PubMed voor studies) en benoemt waar bewijs ontbreekt.

Bronnen gecontroleerd via PubMed · 14 referenties

• Het lichaamseigen hormoon
• Vetweefsel: veel dierdata, weinig humane
• Eetlust: de paradox van agonist en antagonist
• Wat een receptoragonist of -antagonist anders doet
• Bijwerkingen en beperkingen

• Christensen et al. 2011 ↗
• Nauck et al. 1993 ↗
• Bergmann et al. 2019 ↗
• Miyawaki et al. 2002 ↗
• Jastreboff et al. 2025 ↗

• BASISGLP-1: hoe een darmhormoon eetlust, maag en alvleesklier aanstuurt
• DIEPGAANDDe GLP-klasse: van één receptor naar drie

Compounds in dit artikel

• Tirzepatide · Niet in catalogus · Onderzoeksprofiel

Uitsluitend voor laboratoriumonderzoek. Niet voor humaan gebruik.

WETENSCHAPPELIJKE REFERENTIES

Deze referenties worden uitsluitend verstrekt voor informatieve en onderzoeksdoeleinden. Ze vormen geen medisch advies.

1. 01Humaan onderzoekStimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man.Dupre J, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1973.View on PubMed →DOI →
2. 02Humaan RCTGlucose-dependent insulinotropic polypeptide: a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans.Christensen M, et al. Diabetes. 2011.View on PubMed →DOI →
3. 03Humaan onderzoekPreserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus.Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993.View on PubMed →DOI →
4. 04Preklinisch · dierInhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity.Miyawaki K, et al. Nat Med. 2002.View on PubMed →DOI →
5. 05ReviewBeyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1.Hammoud R, Drucker DJ. Nat Rev Endocrinol. 2023.View on PubMed →DOI →
6. 06Preklinisch · dierGIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice.Samms RJ, et al. J Clin Invest. 2021.View on PubMed →DOI →
7. 07Preklinisch · dierAnti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models.Killion EA, et al. Sci Transl Med. 2018.View on PubMed →DOI →
8. 08Preklinisch · dierOptimized GIP analogs promote body weight lowering in mice through GIPR agonism not antagonism.Mroz PA, et al. Mol Metab. 2019.View on PubMed →DOI →
9. 09Preklinisch · dierGlucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor-Expressing Cells in the Hypothalamus Regulate Food Intake.Adriaenssens AE, et al. Cell Metab. 2019.View on PubMed →DOI →
10. 10Preklinisch · dierThe glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling.Zhang Q, et al. Cell Metab. 2021.View on PubMed →DOI →
11. 11Preklinisch · dierChronic glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) agonism desensitizes adipocyte GIPR activity mimicking functional GIPR antagonism.Killion EA, et al. Nat Commun. 2020.View on PubMed →DOI →
12. 12Humaan RCTEffects of combined GIP and GLP-1 infusion on energy intake, appetite and energy expenditure in overweight/obese individuals: a randomised, crossover study.Bergmann NC, et al. Diabetologia. 2019.View on PubMed →DOI →
13. 13Preklinisch · dierUnimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans.Finan B, et al. Sci Transl Med. 2013.View on PubMed →DOI →
14. 14Humaan RCTOnce-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity - A Phase 2 Trial.Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2025.View on PubMed →DOI →

Peptalis is een kennisplatform. Alle inhoud op deze pagina wordt uitsluitend verstrekt voor wetenschappelijke en educatieve referentiedoeleinden en vormt geen medisch advies. De besproken compounds zijn onderzoeksverbindingen en zijn niet bedoeld voor menselijk of veterinair gebruik.