Thymosin Alpha-1

Overzicht

Thymosine alfa-1 is een synthetisch peptide dat overeenkomt met de eerste 28 aminozuren van prothymosine alfa, een eiwit dat van nature in de thymus wordt aangemaakt. Het peptide is N-terminaal geacetyleerd; die acetylgroep hoort bij de biologisch actieve vorm. Het werd in de jaren zeventig geïsoleerd door Allan Goldstein en collega's aan de George Washington University. Zij identificeerden het als de component die de immuunfunctie kon herstellen bij muizen waarbij de thymus operatief was verwijderd.

Uit dat onderzoek is het geneesmiddel thymalfasin voortgekomen. Onder de merknaam Zadaxin is het in meerdere landen geregistreerd, waaronder China en Italië. Daarmee heeft thymosine alfa-1 een ongewoon uitgebreid klinisch onderzoekstraject voor een peptide in deze database.

Over de precieze omvang van dat traject is voorzichtigheid op zijn plaats. Veelgenoemde aantallen (tientallen trials, duizenden behandelde patiënten) komen grotendeels uit overzichtsartikelen van betrokken fabrikanten. Die getallen zijn daardoor lastig onafhankelijk te verifiëren. Wat wel vaststaat: er is over meerdere decennia onderzoek gedaan bij hepatitis B en C, sepsis, kanker en COVID-19, en het middel is in meerdere landen als geneesmiddel geregistreerd.

Het werkingsmechanisme is breed. Thymosine alfa-1 grijpt aan op Toll-like receptoren op dendritische cellen. Vanuit dat ene aangrijpingspunt werkt het peptide twee kanten op: het kan een ondermijnde afweer ondersteunen en een overactieve afweer dempen. Dit tweezijdige, evenwicht-herstellende karakter maakt het wetenschappelijk interessant.

Werkingsmechanisme

Thymosine alfa-1 moduleert het immuunsysteem primair via TLR-2 en TLR-9 op dendritische cellen. Vanuit dat ene aangrijpingspunt werkt het peptide twee kanten op: een ondermijnde afweer ondersteunen en een overactieve afweer dempen.

TLR-gemedieerde activering van dendritische cellen

• Thymosine alfa-1 bindt aan twee receptoren op dendritische cellen: TLR-2 en TLR-9. Toll-like receptoren (TLR) zijn de "alarmsensoren" van het aangeboren afweersysteem: ze herkennen signalen van infectie en zetten de afweer in werking.
• Dendritische cellen zijn de regisseurs van die afweer: ze vangen indringers op en instrueren de rest van het afweersysteem.
• Wanneer thymosine alfa-1 aan deze receptoren bindt, komt binnen in de cel een signaalroute op gang die langs NF-κB loopt, een schakelaar-eiwit dat bepaalt welke genen worden afgelezen.
• Het resultaat is een toename van immuunregulerende boodschapperstoffen, zoals interferon-alfa en interleukine-12, stoffen waarmee afweercellen elkaar aansturen.

Rijping en aansturing van T-cellen

• Het peptide bevordert de rijping van onvolgroeide afweercellen tot functionele T-cellen. T-cellen zijn de witte bloedcellen die geïnfecteerde of afwijkende cellen herkennen en opruimen.
• In populaties met een verzwakte afweer is een toename gezien van twee soorten: CD4+-T-cellen (die de afweer coördineren) en CD8+-T-cellen (die aangetaste cellen direct opruimen).
• Het peptide beïnvloedt ook de balans tussen de twee hoofdvormen van afweerrespons, die immunologen Th1 en Th2 noemen: grofweg de cel-gerichte en de antistof-gerichte tak van de afweer.

Dempen van een ontspoorde ontstekingsreactie

• Bij een overactieve afweer kan thymosine alfa-1 de reactie juist temperen. Dat is van belang bij een zogeheten cytokinestorm: een situatie waarin het lichaam zoveel ontstekingssignalen tegelijk afgeeft dat de reactie zelf schade veroorzaakt.
• In studies is een afname gezien van overmatige CD8+-T-celactivering en van die ontstekingssignalen.
• Of dit zich ook vertaalt naar minder infecties achteraf en een betere overleving, verschilt per studie en is niet in alle gevallen bevestigd.

Onderzoeksbevindingen

• Infectieziekten: bij hepatitis B is in gerandomiseerde studies klaring van het virus (HBV-DNA) gerapporteerd. Bij hepatitis C zijn de resultaten gemengd; het effect lijkt het sterkst in combinatie met interferon.
• Sepsis: een gemengd beeld. Een eerdere multicenterstudie zag een gunstig signaal op de 28-daagse sterfte (Wu 2013, 361 patiënten), maar dat verschil was statistisch grensgevallig. De grootste en methodologisch sterkste trial tot nu toe (dubbelblind en placebogecontroleerd, met 1.106 patiënten) vond géén verschil in sterfte tussen thymosine alfa-1 en placebo (Wu 2025, de TESTS-studie). Verkennende deelanalyses suggereerden mogelijk uiteenlopende effecten naar leeftijd en diabetesstatus. Dat zijn hypothesen voor vervolgonderzoek, geen aangetoonde effecten.
• Oncologie: in adjuvante setting is onderzoek gedaan bij niet-kleincellig longkanker, met gerapporteerde effecten op overleving en op chemoradiatie-geïnduceerde lymfopenie (een tekort aan afweercellen door de behandeling). Het bewijs voor directe antitumoreffecten is vooralsnog preklinisch.
• COVID-19: in een ex-vivostudie (uitgevoerd op afweercellen buiten het lichaam) verminderde thymosine alfa-1 de ontstekingsrespons in cellen van COVID-19-patiënten (Matteucci 2020). Tijdens de pandemie is het in China klinisch ingezet. Gecontroleerd bewijs uit die periode is beperkt.

Infectieziekten

• Bij hepatitis B is in gerandomiseerde studies klaring van het virus (HBV-DNA) gerapporteerd.
• Bij hepatitis C zijn de resultaten gemengd; het effect lijkt het sterkst in combinatie met interferon.

Sepsis: een gemengd beeld

• Een eerdere multicenterstudie zag een gunstig signaal op de 28-daagse sterfte (Wu 2013, 361 patiënten), maar dat verschil was statistisch grensgevallig.
• De grootste en methodologisch sterkste trial tot nu toe (dubbelblind en placebogecontroleerd, met 1.106 patiënten) vond géén verschil in sterfte tussen thymosine alfa-1 en placebo (Wu 2025, de TESTS-studie).
• Verkennende deelanalyses suggereerden mogelijk uiteenlopende effecten naar leeftijd en diabetesstatus. Dat zijn hypothesen voor vervolgonderzoek, geen aangetoonde effecten.

Oncologie

• In adjuvante setting is onderzoek gedaan bij niet-kleincellig longkanker, met gerapporteerde effecten op overleving en op chemoradiatie-geïnduceerde lymfopenie (een tekort aan afweercellen door de behandeling).
• Het bewijs voor directe antitumoreffecten is vooralsnog preklinisch.

COVID-19

• In een ex-vivostudie (uitgevoerd op afweercellen buiten het lichaam) verminderde thymosine alfa-1 de ontstekingsrespons in cellen van COVID-19-patiënten (Matteucci 2020).
• Tijdens de pandemie is het in China klinisch ingezet. Gecontroleerd bewijs uit die periode is beperkt.

Onderzoekscontext

Thymosine alfa-1 heeft een van de meest uitgebreide klinische dossiers in deze database, en het veiligheidsprofiel is in dat onderzoek consistent gunstig gebleken. Dat plaatst het in een ander ontwikkelstadium dan de meeste research-peptiden. Een hogere classificatie qua onderzoeksrijpheid is daarmee gerechtvaardigd, wat iets anders is dan bewezen werkzaamheid voor elke onderzochte indicatie.

De werkzaamheid is namelijk niet uniform. Ze varieert sterk per indicatie en per patiëntpopulatie. De meest consistente positieve signalen komen uit populaties met aantoonbare immuunsuppressie, wat aansluit bij het immuunherstellende mechanisme. In bredere of immuuncompetente populaties is het beeld wisselend. Bij sepsis bleef een effect in de grootste trial uit.

De openstaande vragen betreffen dus de optimale toepassing, en de vraag in welke populaties het middel daadwerkelijk verschil maakt.

Een regulatoir signaal verdient aandacht. In 2023 plaatste de Amerikaanse FDA thymosine alfa-1 op een lijst van peptiden die niet langer door bepaalde apotheken (de zogeheten 503A-bereidingsapotheken) mogen worden bereid. Dit heeft geen directe juridische gevolgen voor de EU. In de EU is het middel niet via de EMA als geneesmiddel geregistreerd. Dat onderscheid vraagt zorgvuldige positionering binnen een research-context.

Openstaande vragen

Thymosine alfa-1 heeft een van de meest uitgebreide klinische dossiers in deze database, met een consistent gunstig veiligheidsprofiel. De werkzaamheid verschilt echter per indicatie: sterk en consistent bij immuungesupprimeerde populaties, wisselend daarbuiten.

• De optimale dosering, behandelduur en patiëntselectie zijn nog niet gestandaardiseerd. Vergelijkende doseringsstudies zouden hier uitsluitsel kunnen geven.
• De werkzaamheid bij immuuncompetente patiënten is minder duidelijk dan bij immuungesupprimeerde. Gerichte trials in goed gedefinieerde populaties zouden dit kunnen ophelderen.
• De grootste gerandomiseerde sepsistrial toonde geen sterftevoordeel, terwijl eerdere, kleinere studies positiever waren. De rol bij sepsis is daarmee onzeker en vraagt om heroverweging op basis van het meest recente bewijs.
• Combinaties met moderne immuuntherapie (checkpointremmers) zijn nog in een vroeg stadium. Vroege-fasetrials in de oncologie zouden dit verder kunnen verkennen.
• Langetermijndata bij oncologische toepassingen zijn nog beperkt.

Onderzoeksvooruitzicht

Combinatie met checkpointremmers in oncologie is de meest actieve onderzoeksrichting.

Biomarker-gestuurde patiëntselectie op basis van Ta1-serumniveaus zou behandelresultaten kunnen verbeteren.

Een potentiële rol bij auto-immuunziekten zoals multiple sclerose en psoriasartritis wordt onderzocht.

Verder onderzoek naar virale luchtweginfecties in vervolg op de COVID-19-ervaring.

Wetenschappelijke interesse

TLR-gemedieerde immuunmodulatie

T-celdifferentiatie en immuunreconstitutie

Sepsis en infectie-geïnduceerde immuunsuppressie

Adjuvante oncologische immunotherapie

Specificaties

Referenties

1. Thymosin alpha-1. · Ancell CD, Phipps J, Young L. · American Journal of Health-System Pharmacy · 2001
2. A new immunomodulatory therapy for severe sepsis: Ulinastatin Plus Thymosin α1 · Li Y, Chen H, Li X, et al. · J Intensive Care Med · 2008
3. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial · Wu J, Zhou L, Liu J, et al. · Crit Care · 2013
4. Historical review of thymosin alpha 1 in infectious diseases. · Camerini R, Garaci E. · Expert Opinion on Biological Therapy · 2015
5. Immune Modulation with Thymosin Alpha 1 Treatment. · King R, Tuthill C. · Vitamins and Hormones · 2016
6. Thymosin alpha 1 treatment for patients with sepsis. · Pei F, Guan X, Wu J. · Expert Opinion on Biological Therapy · 2018
7. Serum thymosin alpha 1 levels in normal and pathological conditions. · Pica F, Gaziano R, Casalinuovo IA, et al. · Expert Opinion on Biological Therapy · 2018
8. Thymosin Alpha 1 Mitigates Cytokine Storm in Blood Cells From Coronavirus Disease 2019 Patients. · Matteucci C, Minutolo A, Balestrieri E, et al. · Open Forum Infectious Diseases · 2020
9. Identification and determination of structurally related peptide impurities in thymalfasin. · Cheng Y, Wu P, Kan Y, Li M, Li H. · Analytical and Bioanalytical Chemistry · 2022
10. The efficacy and safety of thymosin α1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial · Wu J, Pei F, Zhou L, Guan X, et al. · BMJ · 2025

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond