Tesamorelin

Overzicht

Tesamorelin is een synthetisch analoog van groeihormoon-afgevend hormoon (GHRH). Het bestaat uit de volledige 44-aminozuursequentie van GHRH met een stabiliserende N-terminale modificatie, een trans-3-hexenoylgroep gekoppeld aan de N-terminale tyrosine, die het beter bestand maakt tegen enzymatische afbraak dan het ongemodificeerde GHRH.

Van alle GHRH-analogen in deze database heeft tesamorelin het verst gevorderde klinische dossier: meerdere fase III-trials en een nog geldige geneesmiddelenregistratie.

De compound is overwegend onderzocht in één specifieke klinische populatie (volwassenen met HIV-geassocieerde abdominale vetophoping) waar het selectief visceraal vetweefsel vermindert. De kracht van dat bewijs strekt zich niet automatisch uit naar andere populaties of contexten.

Zoals bij alle items in de Peptalis-database, vat dit profiel de huidige stand van het onderzoek samen en vormt het geen werkzaamheidsclaims of productaanbevelingen.

Werkingsmechanisme

Tesamorelin werkt op de GHRH-receptor (GHRH-R) op anterieure hypofyse-somatotrofen en stimuleert endogene, pulsatiele groeihormoonafgifte. De stabiliserende N-terminale modificatie maakt het beter bestand tegen enzymatische afbraak dan natief GHRH. Stroomafwaarts drijft de GH/IGF-1-as lipolyse aan, met meetbare selectiviteit voor visceraal boven onderhuids vetweefsel.

GHRH-receptoractivering

• Bindt de GHRH-receptor op de hypofyse met potentie vergelijkbaar met endogeen GHRH
• Stimuleert endogene, pulsatiele GH-synthese en -afgifte
• De trans-3-hexenoyl N-terminale modificatie verlengt de werkingsduur ten opzichte van ongemodificeerd GHRH(1-44)

Stroomafwaartse metabole effecten

• GH-gedreven IGF-1-stijging (een gemeten en verwacht gevolg van hypofyse-stimulatie)
• Selectieve reductie van visceraal vetweefsel; onderhuids vet verandert niet noemenswaardig
• Triglyceriden- en cholesterolwaarden verbeterden in trials; de glucosehuishouding bleef onveranderd

Omkeerbaarheid en afhankelijkheid

• Effecten op visceraal vet blijven bestaan zolang de behandeling wordt voortgezet
• Bij staken keert het viscerale vet terug; het effect vereist voortgezette toediening
• Het mechanisme is endogeen: hypofyse-feedback via somatostatine en IGF-1 blijft behouden

Onderzoeksbevindingen

• In two phase III RCTs in adults with HIV-associated abdominal fat accumulation, tesamorelin reduced visceral adipose tissue by ~15% over 26 weeks while VAT increased in the placebo arm (Falutz 2007, n=412; Falutz 2010, n=404).
• The effect was selective for visceral fat; subcutaneous fat did not change meaningfully.
• Reduction was maintained through 12 months of continued treatment, but visceral fat returned after discontinuation; the effect requires ongoing administration.
• Triglycerides and cholesterol improved; glucose homeostasis was preserved. IGF-1 rose substantially, as expected from GH stimulation.
• In a later randomised study, tesamorelin also reduced hepatic fat and slowed progression of liver fibrosis in HIV-associated NAFLD (Stanley/Fourman 2020).

Metabole onderzoekscontext

• In twee gerandomiseerde fase III-studies bij volwassenen met HIV-geassocieerde abdominale vetophoping verminderde tesamorelin het viscerale vetweefsel met circa 15% over 26 weken, terwijl het in de placebogroep toenam (Falutz 2007, n=412; Falutz 2010, n=404).
• Het effect was selectief voor visceraal vet; het onderhuidse vet veranderde niet noemenswaardig.
• Bij voortzetting tot 12 maanden bleef de reductie behouden, maar bij staken van de behandeling keerde het viscerale vet terug. Het effect vereist dus voortgezette toediening.
• Triglyceriden- en cholesterolwaarden verbeterden; de glucosehuishouding bleef onveranderd. IGF-1 steeg sterk (een verwacht gevolg van groeihormoonstimulatie).
• In een latere gerandomiseerde studie verminderde tesamorelin ook het leververvet en remde het de progressie van leverfibrose bij HIV-geassocieerde leververvetting (Stanley/Fourman 2020).

Regulatoire status

• Onder de merknaam Egrifta in november 2010 door de Amerikaanse FDA goedgekeurd, specifiek voor de reductie van overtollig abdominaal vet bij patiënten met HIV-geassocieerde lipodystrofie. Het middel is nog steeds op de markt.
• Niet goedgekeurd door de EMA; in de Europese Unie heeft tesamorelin geen geneesmiddelenregistratie.
• De goedkeuring betreft uitsluitend deze specifieke indicatie en populatie. Het middel is uitdrukkelijk niet goedgekeurd voor gewichtsverlies of voor groeihormoondeficiëntie in het algemeen.

Onderzoekscontext

Tesamorelin draagt het klinisch meest volwassen dossier van alle GHRH-analogen in deze database, verankerd in meerdere fase III-trials met beeldvormend gemeten eindpunten en een nog actieve geneesmiddelenregistratie.

Het bewijs is sterk binnen één goed afgebakende klinische context, maar juist die afbakening is belangrijk: de gunstige effecten zijn aangetoond bij een specifieke patiëntenpopulatie en vertalen zich niet automatisch naar andere contexten of gezonde gebruikers. Dat tesamorelin verder in de klinische ontwikkeling is gekomen dan de meeste GHRH-analogen, betekent niet dat de bevindingen breed generaliseerbaar zijn.

Ook binnen een volwassener bewijsbasis blijft scopecontrole nodig. Lezers kunnen bevindingen uitbreiden voorbij hun oorspronkelijke onderzoekskader.

Openstaande vragen

De bewijsbasis van tesamorelin is voor een peptide in deze categorie ongewoon volwassen, maar die volwassenheid is begrensd tot één indicatie en één populatie. Interpretatie buiten dat kader wordt niet ondersteund.

• Fase III-bewijs is geconcentreerd in één klinische populatie (HIV-geassocieerde abdominale vetophoping); generalisatie daarbuiten is niet vastgesteld
• Geen EMA-registratie; een Europese regulatoire beoordeling heeft niet plaatsgevonden
• Langetermijndata voorbij ~12 maanden blijven beperkt
• Het effect is afhankelijk van voortgezette toediening; duurzaam voordeel na staken wordt niet ondersteund
• Directe head-to-head vergelijkingen met andere GHRH-analogen onder gestandaardiseerde condities ontbreken grotendeels
• Preklinische data zijn ondervertegenwoordigd in het gecureerde dossier

Onderzoeksvooruitzicht

Verder onderzoek naar lever-uitkomsten (NAFLD/NASH) in vervolg op het Fourman 2020-signaal

Langetermijn uitkomstdata voorbij 12 maanden en buiten de HIV-lipodystrofie-populatie

Systematische vergelijking met andere GHRH-analogen onder gestandaardiseerde condities

Mechanistisch werk over de selectiviteit voor visceraal boven onderhuids vetweefsel

Wetenschappelijke interesse

Het klinisch meest volwassen GHRH-analoog in deze database, verankerd in meerdere fase III-RCT's

FDA-goedgekeurd voor één specifieke indicatie (HIV-geassocieerde lipodystrofie); geen EMA-registratie

Selectieve reductie van visceraal vet in een afgebakende populatie, aangetoond met beeldvormende eindpunten

Referentiepunt voor bewijshiërarchie en scopecontrole binnen de GH-as peptide-categorie

Specificaties

Referenties

1. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV · Falutz J, Allas S, Blot K, et al. · N Engl J Med · 2007
2. Tesamorelin, a human growth hormone releasing factor analogue · Wang Y, Tomlinson B · Expert Opinion on Investigational Drugs · 2009
3. Effects of tesamorelin in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension · Falutz J, Potvin D, Mamputu JC, et al. · J Acquir Immune Defic Syndr · 2010
4. Tesamorelin: a review of its use in the management of HIV-associated lipodystrophy · Dhillon S · Drugs · 2011
5. Tesamorelin · Grunfeld C, Dritselis A, Kirkpatrick P · Nature Reviews Drug Discovery · 2011
6. Effects of tesamorelin on hepatic transcriptomic signatures in HIV-associated NAFLD · Fourman LT, Billingsley JM, Agyapong G, Stanley TL, Grinspoon SK, et al. · JCI Insight · 2020

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond