SS-31

Overzicht

SS-31, ook bekend als elamipretide of MTP-131, is een synthetisch tetrapeptide ontwikkeld door Hazel Szeto aan het Weill Cornell Medical College. Het behoort tot de Szeto-Schiller (SS) peptidefamilie: aromatisch-kationische peptiden die selectief de binnenmembraan van mitochondriën targeten. SS-31 bindt aan cardiolipine, een fosfolipide dat uitsluitend op die binnenmembraan voorkomt. Cardiolipine speelt een centrale structurele rol in de organisatie van de ademhalingsketen.

Het mechanisme is opvallend specifiek. Door binding aan cardiolipine verhindert SS-31 dat cytochroom c wordt omgezet in een peroxidase dat oxidatieve schade veroorzaakt. Cytochroom c is normaal een elektronendrager in de ademhalingsketen. Tegelijk stabiliseert SS-31 de cristaestructuur van mitochondriën en bevordert het de organisatie van respiratoire supercomplexen. Het resultaat is een efficiëntere oxidatieve fosforylering en minder productie van reactieve zuurstofspecies.

Voor een mitochondriaal peptide heeft SS-31 een uitzonderlijk ver gevorderd klinisch traject doorlopen. In september 2025 verleende de FDA versnelde goedkeuring aan elamipretide (merknaam Forzinity™) voor het verbeteren van spierkracht bij Barth-syndroom bij patiënten van 30 kg en zwaarder. De goedkeuring werd verleend op 19 september 2025. Daarmee is elamipretide het eerste middel dat direct aangrijpt op de mitochondriale pathologie van Barth-syndroom, en een van de weinige mitochondriaal gerichte stoffen met regulatoire registratie.

Het klinische verhaal van SS-31 is wetenschappelijk leerzaam. In gerandomiseerde gecontroleerde trials haalden kortetermijnstudies hun primaire eindpunten niet, terwijl langetermijn open-label data consistente, significante verbeteringen toonden. Dat patroon van een negatieve korte-termijn-RCT naast positieve langetermijndata is relevant voor de vraag hoe mitochondriale stoffen werken, en hoe trials voor zeldzame mitochondriale aandoeningen het beste worden ontworpen.

Werkingsmechanisme

SS-31 bindt selectief aan cardiolipine op de binnenmembraan van mitochondriën. Daardoor verhindert het de peroxidase-activering van cytochroom c, stabiliseert het de cristaestructuur en bevordert het een efficiënte oxidatieve fosforylering.

Cardiolipinebinding en bescherming van cytochroom c

• Bindt via elektrostatische en hydrofobe interacties aan cardiolipine op de binnenmembraan
• Verhindert binding van cardiolipine aan cytochroom c, en blokkeert zo de omzetting naar een peroxidase
• Beschermt de elektronentransportfunctie van cytochroom c onder oxidatieve stress

Stabilisatie van mitochondriale cristae

• Stabiliseert de vouwen van de binnenmembraan (cristae), nodig voor optimale ATP-productie
• Bevordert de organisatie van respiratoire supercomplexen
• Vermindert mitochondriale permeabiliteitstransitie, een vroege stap richting celdood

Verbetering van oxidatieve fosforylering

• Verhoogt de efficiëntie van ATP-productie per eenheid zuurstofverbruik
• Vermindert de productie van reactieve zuurstofspecies als bijproduct van de ademhalingsketen
• Eerste aangetoonde farmacologische interventie die de mitochondriale ATP-productiecapaciteit acuut verbetert in levend menselijk spierweefsel

Onderzoeksbevindingen

• Enkelvoudige dosis elamipretide verhoogde mitochondriale ATP-productiecapaciteit significant in skeletspier van oudere volwassenen in een gerandomiseerde gecontroleerde studie, de eerste aangetoonde farmacologische verbetering van mitochondriale functie in vivo bij mensen
• In de TAZPOWER open-label extensie (168 weken) verbeterden Barth-syndroompatiënten cumulatief met 96 meter op de 6-minuten-looptest, een significant verschil ten opzichte van onbehandelde natuurlijk historische controles
• Vergelijkende studie met 19 onbehandelde Barth-syndroompatiënten als controle toonde 79,7 meter verschil op de looptest en significante verbetering in spierkracht (p=0,0004)
• Fase II studie bij verminderde nierfunctie na stentplaatsing toonde verminderde hypoxie (-6% versus +47% placebo na 24 uur) en verbeterde nierdoorbloeding
• Fase II studie bij hartfalen met verminderde ejectiefractie toonde significante reductie van linkerventrikeleindvolumetrie bij de hoogste dosering

Wat de kortetermijntrials niet bereikten

• MMPOWER-3 (fase III, primaire mitochondriale myopathie, n=218): geen significante verbetering op de 6-minuten-looptest of de vermoeidheidsschaal na 24 weken
• TAZPOWER fase 2/3 (Barth-syndroom, gerandomiseerde fase): primaire eindpunten niet gehaald in de dubbelblinde periodes van 12 weken
• Een verklaring: mitochondriaal herstel verloopt langzaam. Twaalf tot 24 weken bleek bij beide indicaties te kort voor een meetbaar klinisch effect.

Wat de langetermijndata wel toonden

• 168 weken TAZPOWER open-label extensie: significante verbetering op looptest (+96 m), vermoeidheid, spierkracht en hartfunctie
• Vergeleken met onbehandelde controles: een verschil van 79,7 tot 91 meter op de looptest, en significant verbeterde spierkracht
• Stabiel veiligheidsprofiel over 168 weken; injectieplaatsreacties waren de meest gerapporteerde observatie

Humane mechanistische en orgaanspecifieke data

• Aangetoonde verbetering van de mitochondriale ATP-capaciteit in menselijke skeletspier na een enkelvoudige dosis
• Verminderde renale hypoxie na ischemie-reperfusie bij verminderde nierfunctie
• Verbeterde linkerventrikeldimensies bij hartfalen na een enkelvoudige infusie

Onderzoekscontext

Het klinische traject van SS-31/elamipretide raakt een fundamenteel vraagstuk in de mitochondriale farmacologie: hoe lang duurt het voordat mitochondriale bescherming zich vertaalt in een meetbare klinische verbetering? De negatieve kortetermijntrials zijn geen bewijs dat het mechanisme niet werkt. Ze tonen dat 12 tot 24 weken te kort was voor de gekozen klinische eindpunten.

De Amerikaanse FDA verleende op 19 september 2025 accelerated approval aan FORZINITY™ (elamipretide HCl, Stealth BioTherapeutics) voor Barth-syndroom.

De FDA verleende de versnelde goedkeuring op 19 september 2025 (voor het verbeteren van spierkracht bij Barth-syndroom bij patiënten ≥30 kg) op basis van de langetermijn open-label data, gecombineerd met een vergelijking met het natuurlijke beloop van de ziekte. Dat is een onconventionele maar wetenschappelijk verdedigbare route voor zeldzame ziekten, waar gerandomiseerde langetermijntrials praktisch onhaalbaar zijn door de kleine patiëntenpopulatie.

Voor de bredere onderzoeksrichtingen (leeftijdsgerelateerd mitochondriaal functieverlies, hartfalen, nierfunctiebehoud) is het bewijs nog incompleet. De openstaande vraag is bij welke populaties, bij welke dosering en na welke behandelduur een meetbaar voordeel optreedt. Patiëntenselectie op basis van markers voor mitochondriale disfunctie is daarbij waarschijnlijk een sleutel, en vormt een natuurlijk vervolgpad voor onderzoeksgroepen in de mitochondriale geneeskunde.

Openstaande vragen

Een terugkerende les uit het SS-31-programma: kortetermijn-eindpunten onderschatten mogelijk wat langdurige mitochondriale bescherming oplevert. Langere behandelduur en markergestuurde patiëntenselectie lijken de sleutel tot het in kaart brengen van het volledige klinische beeld.

• MMPOWER-3 haalde de primaire eindpunten voor primaire mitochondriale myopathie niet; de optimale behandelduur en patiëntenselectie zijn onbekend
• Markers voor patiëntenselectie (wie reageert wel?) zijn niet gestandaardiseerd
• De optimale behandelduur voor een meetbaar klinisch effect verschilt per indicatie en is niet vastgesteld
• Het langetermijn veiligheidsprofiel bij grotere populaties en bredere indicaties is nog in opbouw
• Een effect bij leeftijdsgerelateerd mitochondriaal functieverlies (geen zeldzame ziekte) is niet aangetoond in een gecontroleerde setting
• De confirmatorische trial die de FDA als voorwaarde stelde, heeft nog geen bekende resultaten

Onderzoeksvooruitzicht

De confirmatorische trial voor Barth-syndroom die de FDA als voorwaarde aan de versnelde goedkeuring verbond; een positieve uitkomst zou volledige registratie betekenen.

Markergestuurde patiëntenselectie voor mitochondriale myopathie, die de negatieve MMPOWER-3-uitkomst in een ander licht kan plaatsen. Het identificeren van responderende subpopulaties is hier de prioriteit.

Uitbreiding naar leeftijdsgerelateerd mitochondriaal functieverlies; de ATP-productiedata bij gezonde oudere volwassenen vormen het sterkste aanknopingspunt voor bredere toepassing.

Combinatiestudies met MOTS-c en andere mitochondriale peptiden, die synergistische mechanismen zouden kunnen blootleggen.

Nierbescherming bij ischemie-reperfusie (transplantatie, chirurgie), een onderzoeksrichting met sterke pilotdata.

Wetenschappelijke interesse

Cardiolipinebescherming en stabilisatie van mitochondriale cristae

Mitochondriale ATP-productie bij veroudering en bij zeldzame mitochondriale ziekten

Bescherming tegen ischemie-reperfusieschade van hart en nier

Trial-design voor mitochondriale stoffen

Specificaties

Referenties

1. Potent mitochondria-targeted peptides reduce myocardial infarction in rats. · Cho J, Won K, Wu D, et al. · Coronary Artery Disease · 2007
2. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics. · Szeto HH. · British Journal of Pharmacology · 2014
3. Phase 2a Clinical Trial of Mitochondrial Protection (Elamipretide) During Stent Revascularization in Patients With Atherosclerotic Renal Artery Stenosis. · Saad A, Herrmann SMS, Eirin A, et al. · Circulation: Cardiovascular Interventions · 2017
4. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. · Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. · Circulation: Heart Failure · 2017
5. Stealth Peptides Target Cellular Powerhouses to Fight Rare and Common Age-Related Diseases. · Szeto HH. · Protein & Peptide Letters · 2018
6. In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trial. · Roshanravan B, Liu SZ, Ali AS, et al. · PLoS One · 2021
7. A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome. · Reid Thompson W, Hornby B, Manuel R, et al. · Genetics in Medicine · 2021
8. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. · Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. · Ophthalmology Science · 2022
9. Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. · Karaa A, Bertini E, Carelli V, et al. · Neurology · 2023
10. Long-term efficacy and safety of elamipretide in patients with Barth syndrome: 168-week open-label extension results of TAZPOWER. · Thompson WR, Manuel R, Abbruscato A, et al. · Genetics in Medicine · 2024
11. MMPOWER-3 genotype post-hoc analysis: nuclear DNA replisome variants and elamipretide response in primary mitochondrial myopathy · Karaa A, Bertini E, Carelli V, et al. · Orphanet Journal of Rare Diseases · 2024
12. TAZPOWER psychometric outcomes: a phase 2 randomised, placebo-controlled trial of elamipretide in Barth syndrome · Gwaltney C, Shields A, Love E, et al. · Orphanet Journal of Rare Diseases · 2025
13. Elamipretide: First Approval. · Shirley M. · Drugs · 2025
14. Elamipretide: The first cardiolipin-directed mitochondrial therapeutic for Barth syndrome approved under accelerated approval. · Zhao C, Zhuang X, Gao J. · Drug Discoveries & Therapeutics · 2025

Beschikbaarheid

Op voorraad · Batch PEP-SS31-2026-01 · HPLC 99,12 % · vrijgegeven 21 jun 2026

• SS-31 10 mg · productpagina met prijs en batch-CoA