PT-141

Overzicht

PT-141, internationale generieke naam bremelanotide, is een synthetisch cyclisch heptapeptide. De structuur is afgeleid van α-melanocyt-stimulerend hormoon (α-MSH), een lichaamseigen neuropeptide, en gaat terug op de eerdere melanocortine-analoog melanotan II. Waar de meeste bekende middelen voor seksuele functie perifeer op de bloedvaten aangrijpen, is bremelanotide interessant juist omdat het via het centrale zenuwstelsel werkt: het bindt aan melanocortinereceptoren die vooral in de hersenen tot expressie komen.

Het compound heeft een ongewoon ver gevorderde onderzoeksgeschiedenis voor een peptide in deze catalogus. In juni 2019 verleende de Amerikaanse FDA goedkeuring aan bremelanotide (handelsnaam Vyleesi) voor verworven, gegeneraliseerde hypoactieve seksuele-verlangenstoornis (HSDD) bij premenopauzale vrouwen. Daarmee is het een van de weinige melanocortinepeptiden met een afgerond klinisch traject. In de EU is er geen EMA-registratie.

Binnen Peptalis is PT-141 uitsluitend beschikbaar in het kader van research use only, bedoeld voor in-vitro laboratoriumonderzoek, niet voor humaan of diergebruik.

Werkingsmechanisme

Bremelanotide is een agonist op de melanocortinereceptoren, met de sterkste affiniteit voor MC3R en MC4R. Beide komen vooral tot expressie in het centrale zenuwstelsel, en MC4R wordt in het bijzonder in verband gebracht met de aansturing van seksuele respons. De bindingsaffiniteit tegen humane MC4R is in de orde van 10 nM. Het mechanisme is overtuigend in diermodellen en receptorfarmacologie, maar in mensen niet met een directe biomarker bevestigd.

MC4R-activering in de hypothalamus

• Niet-selectieve agonist op de melanocortinereceptoren (MC1R, MC3R, MC4R); bij de relevante doses is MC4R het werkzame doelwit
• MC4R in de mediale preoptische regio (mPOA) van de hypothalamus is het centrale aangrijpingspunt
• Bij ratten verhoogt systemisch PT-141 de c-Fos-immunoreactiviteit in de hypothalamus, een marker voor neuronale activatie (Molinoff et al., 2003)

Een centrale, geen perifere route

• De mPOA is via zenuwbanen verbonden met het perifere geslachtsorgaan
• Stroomafwaarts wordt dopaminerge transmissie in motivationele circuits aangesproken
• Dit onderscheidt bremelanotide van de vaatverwijding waarop PDE5-remmers berusten: het vereist passage van de bloed-hersenbarrière

Wat de humane data wél en niet tonen

• Humane studies maten gedrags- en belevingsuitkomsten, niet een moleculaire mechanisme-marker
• Het centrale mechanisme is daarom afgeleid uit diermodellen en receptorfarmacologie
• De bredere melanocortine-biologie (metabolisme, energiebalans) die MC4R aanstuurt, is klinisch nauwelijks verkend

Onderzoeksbevindingen

• Bij ratten en niet-menselijke primaten leidt toediening van PT-141 tot erecties (Molinoff et al., 2003)
• Vroege proof-of-concept (Diamond et al., 2006): 18 premenopauzale vrouwen met een opwindingstoornis, één intranasale dosis van 20 mg vs placebo; significant meer rapporteerden matig of hoog verlangen na bremelanotide (P = 0,0114)
• Fase 3 RECONNECT (Kingsberg et al., 2019): twee identieke gerandomiseerde placebogecontroleerde trials (301, 302) van bremelanotide 1,75 mg subcutaan zo nodig gedurende 24 weken bij premenopauzale vrouwen met HSDD; verlangen nam toe en distress af ten opzichte van placebo (beide P < 0,001), effect in absolute termen bescheiden
• FDA-goedkeuring in juni 2019 als Vyleesi; geen EMA-registratie in de EU
• Gerapporteerde observaties waren overwegend mild tot matig: misselijkheid (≈40%), flushing (≈20%), hoofdpijn (≈11%)

Dierstudies & in-vitro

• Bij ratten en niet-menselijke primaten leidt toediening van PT-141 tot erecties (Molinoff et al., 2003)
• Bij vrouwelijke ratten zijn precopulatoire gedragingen opgewekt die als analoog aan seksuele opwinding worden gezien (Shadiack et al., 2007)
• Systemische toediening verhoogt c-Fos in de hypothalamus; samen met de bekende receptorverdeling vormt dit een consistent beeld van een centraal aangrijpend melanocortine-agonisme

Humane studies

• Vroege proof-of-concept (Diamond et al., 2006): in een dubbelblinde cross-overstudie kregen 18 premenopauzale vrouwen met een opwindingstoornis één intranasale dosis van 20 mg of placebo; significant meer vrouwen rapporteerden matig of hoog verlangen na bremelanotide (P = 0,0114), terwijl de gemeten vaginale vasocongestie niet significant veranderde. Een subjectieve uitkomst bewoog dus waar een fysiologische dat niet deed. Doseringen zijn feit over de studie, geen gebruiksaanwijzing.
• Fase 3 RECONNECT (Kingsberg et al., 2019): twee identieke gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials (301 en 302) evalueerden bremelanotide 1,75 mg subcutaan, zo nodig, gedurende 24 weken bij premenopauzale vrouwen met HSDD; van 1.267 gerandomiseerd zaten er 1.202 in de efficacy-populatie. Seksueel verlangen (FSFI-desire) nam toe en de daaraan gerelateerde distress af ten opzichte van placebo (geïntegreerd +0,35 verlangen, −0,33 distress; beide P < 0,001).
• Een kritische beoordeling (Mayer & Lynch, 2020) merkt op dat de statistisch significante uitkomsten samengaan met een klinisch bescheiden effect

Veiligheidsdata uit onderzoek

• De in de trials gerapporteerde observaties waren overwegend mild tot matig en tolerabiliteits-gerelateerd; het meest frequent misselijkheid (≈40%), flushing (≈20%) en hoofdpijn (≈11%) (Kingsberg et al., 2019; Mayer & Lynch, 2020)
• Het goedgekeurde FDA-label vermeldt daarnaast een voorbijgaande bloeddrukstijging na toediening en focale hyperpigmentatie bij herhaald gebruik, en beschrijft maximaal één toediening per 24 uur en niet meer dan acht per maand
• Deze punten zijn opgenomen als feit over de trials en het goedgekeurde label, niet als aanbeveling

Onderzoekscontext

Voor laboratoria is PT-141 vooral waardevol als farmacologische sonde voor centrale melanocortine-signalering. MC4R komt sterk tot expressie in de mediale preoptische regio (mPOA) van de hypothalamus, een regio waarmee het centrale melanocortinesysteem naast seksuele respons ook energiebalans, metabolisme en stressrespons aanstuurt. Dat maakt het compound een instrument dat verder reikt dan de geregistreerde indicatie.

De regulatoire context hoort bij de lezing van het bewijs. De FDA-goedkeuring betreft één specifieke indicatie bij premenopauzale vrouwen in de VS; de gerapporteerde effectgroottes in de registratietrials waren statistisch significant maar in absolute termen bescheiden, een punt dat onafhankelijke reviews benadrukken.

Openstaande vragen

Het bewijs voor bremelanotide is sterker dan voor de meeste peptiden in dit veld, maar de klinische reikwijdte is smal en grotendeels afkomstig uit één programma. Mechanistisch werk aan MC4R-signalering en centrale neuropeptide-routes is het natuurlijke vervolgpad.

• De klinische basis komt grotendeels uit één sponsorprogramma en overwegend Amerikaanse centra; onafhankelijke replicatie is beperkt
• De effectgroottes in de fase 3-trials zijn statistisch overtuigend maar klinisch bescheiden
• Het humane mechanisme is afgeleid uit receptorfarmacologie en diermodellen, niet bevestigd met een directe biomarker in mensen
• Vrijwel al het klinische werk richt zich op seksuele functie; de bredere melanocortine-biologie waarop PT-141 aangrijpt is klinisch nauwelijks verkend
• Geen EMA-registratie; de Europese regulatoire positie verschilt van de VS

Onderzoeksvooruitzicht

MC4R-signalering in metabolisme, energiebalans en stressrespons, waar PT-141 als farmacologisch instrument dient

Centrale neuropeptide-routes van de hypothalamische mPOA naar stroomafwaartse dopaminerge circuits

Onafhankelijke replicatie buiten het oorspronkelijke sponsorprogramma

Wetenschappelijke interesse

Centrale melanocortine-signalering via MC4R

Hypothalamische mPOA–dopaminerge circuits

α-MSH-afgeleide melanocortine-farmacologie

MC4R-biologie voorbij de geregistreerde indicatie

Specificaties

Referenties

1. PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. · Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY. · Annals of the New York Academy of Sciences · 2003
2. An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. · Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, et al. · J Sex Med · 2006
3. Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual function. · Pfaus J, Giuliano F, Gelez H. · Journal of Sexual Medicine · 2007
4. Bremelanotide: First Approval. · Dhillon S, Keam SJ. · Drugs · 2019
5. Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. · Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, et al. · Obstetrics & Gynecology · 2019
6. Bremelanotide: New Drug Approved for Treating Hypoactive Sexual Desire Disorder. · Mayer D, Lynch SE. · Annals of Pharmacotherapy · 2020
7. The neurobiology of bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women. · Pfaus JG, Sadiq A, Spana C, Clayton AH. · CNS Spectrums · 2021
8. Bremelanotide and flibanserin for low sexual desire in women: the fallacy of regulatory precedent. · Mintzes B, Tiefer L, Cosgrove L. · Drug Ther Bull · 2021
9. Targeting the central melanocortin system for the treatment of metabolic disorders. · Sweeney P, Gimenez LE, Hernandez CC, Cone RD. · Nature Reviews Endocrinology · 2023

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond