Ipamorelin

Overzicht

Ipamorelin is een synthetisch pentapeptide uit de klasse van groeihormoon-secretagogen. Het bindt aan de ghreline-/groeihormoon-secretagogreceptor (GHS-R1a) en stimuleert zo de afgifte van groeihormoon uit de voorkwab van de hypofyse. Het werd in de jaren negentig ontwikkeld door Novo Nordisk en is afgeleid van GHRP-1, met als ontwikkelcode NNC 26-0161.

Wat Ipamorelin in de literatuur onderscheidt, is zijn selectiviteit. Waar verwante secretagogen zoals GHRP-6 en GHRP-2 naast groeihormoon ook de afgifte van ACTH en cortisol verhogen, doet Ipamorelin dat niet, zelfs niet bij doses die ruim tweehonderd keer hoger liggen dan de dosis die nodig is voor groeihormoonafgifte. Die schone scheiding tussen het gewenste signaal en de bredere endocriene effecten is de belangrijkste reden voor de aanhoudende wetenschappelijke interesse.

Anders dan veel andere compounds in deze database is Ipamorelin daadwerkelijk in mensen onderzocht, in twee gerandomiseerde studies. Het beeld dat daaruit naar voren komt is genuanceerd: het peptide werd goed verdragen, maar in de enige klinische werkzaamheidsstudie haalde het zijn doel niet. Dat onderscheid loopt als een rode draad door deze tekst.

Werkingsmechanisme

Ipamorelin bindt aan de GHS-R1a-receptor op de somatotrofe cellen van de hypofysevoorkwab en stimuleert daar de pulsatiele afgifte van groeihormoon. Het werkt langs een andere route dan het groeihormoon-vrijmakend hormoon (GHRH), en vormt daarmee een complementaire ingang op dezelfde uitkomst.

Ghrelinereceptor-signalering

• Selectieve binding aan de GHS-R1a-receptor.
• Stimulatie van pulsatiele groeihormoonafgifte uit de somatotrofe cellen.
• Complementair aan de GHRH-gemedieerde route naar groeihormoonafgifte.

Selectiviteitsprofiel

• In diermodellen geen noemenswaardige stijging van cortisol, ook niet bij zeer hoge doses.
• Geen noemenswaardige stijging van prolactine, anders dan bij verwante secretagogen.
• Dosisafhankelijke groeihormoonafgifte zonder brede verstoring van andere hypofysehormonen.

Wat het mechanisme niet zegt

• Een schoon receptorprofiel in gecontroleerde omstandigheden voorspelt niet automatisch een klinisch effect, zoals de humane werkzaamheidsstudie liet zien.
• De downstream-effecten van de opgewekte groeihormoonpuls op functionele uitkomsten zijn maar beperkt gekarakteriseerd.

Onderzoeksbevindingen

• Dose-dependent, short-lived growth hormone pulse in healthy human volunteers (PK/PD RCT)
• Phase II trial in postoperative ileus: safe and well tolerated, but did not meet the primary endpoint (n=117)
• Dose-dependent longitudinal bone growth in rats without changes in IGF-1 or bone turnover markers
• Counteracted glucocorticoid-induced loss of bone formation and muscle strength in rats
• Original characterisation: GH release without ACTH/cortisol elevation

Humane studies

• In een gerandomiseerde PK/PD-studie bij gezonde vrijwilligers gaf Ipamorelin een dosisafhankelijke, kortdurende groeihormoonpuls, met een terminale halfwaardetijd van ongeveer twee uur (Gobburu 1999).
• In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase II-studie bij 117 patiënten na een darmresectie was Ipamorelin veilig en goed verdragen, maar verschilde de tijd tot de eerste getolereerde maaltijd niet significant van placebo (Beck 2014). Het primaire eindpunt werd niet gehaald.

Diermodellen

• In ratten verhoogde Ipamorelin dosisafhankelijk de lengtegroei van het bot, zonder de totale IGF-1-spiegel of de botombouwmarkers te veranderen (Johansen 1999).
• In een rattenmodel ging Ipamorelin het door glucocorticoïden veroorzaakte verlies aan botvorming en spierkracht tegen (Andersen 2001).
• In een rattenmodel van postoperatieve darmverlamming versnelde herhaalde toediening de darmpassage en verbeterde de voedselinname (Venkova 2009).
• In een frettenmodel remde Ipamorelin het door cisplatine veroorzaakte gewichtsverlies (Lu 2024).

Karakterisering en selectiviteit

• De oorspronkelijke karakterisering toonde een groeihormoonpotentie vergelijkbaar met GHRP-6, maar zonder de ACTH- en cortisolafgifte die GHRP-6 en GHRP-2 wél opwekken (Raun 1998).

Onderzoekscontext

Ipamorelin neemt binnen deze database een bijzondere plaats in: het is een van de weinige compounds met een afgerond klinisch onderzoeksprogramma. Dat maakt het beeld scherper dan bij zuiver preklinische peptiden, en ook nuchterder.

De kracht van Ipamorelin zit in zijn selectiviteit. De scheiding tussen groeihormoonafgifte en de bredere stressas (ACTH, cortisol) is goed gedocumenteerd en maakt het een waardevol instrument om GHS-R1a-signalering en pulsatiele groeihormoonbiologie te bestuderen. Als farmacologisch gereedschap is het profiel zeldzaam schoon.

De grens van wat het peptide kan, is echter even goed gedocumenteerd. In de enige klinische werkzaamheidsstudie, een fase II-studie naar postoperatieve darmverlamming, was Ipamorelin veilig, maar haalde het zijn primaire eindpunt niet. De ontwikkeling voor die indicatie is daarop gestaakt. Dat is een belangrijk gegeven: een gunstig receptorprofiel en consistente dierdata vertaalden zich hier niet in een aantoonbaar klinisch effect. Het illustreert precies waarom mechanistische helderheid en klinische werkzaamheid los van elkaar beoordeeld moeten worden.

Een laatste kanttekening betreft de verhouding tussen wetenschap en online discussie. Ipamorelin wordt buiten de literatuur veel besproken; die discussie reikt vaak aanzienlijk verder dan wat het gepubliceerde bewijs ondersteunt. De feitelijke basis is een schoon preklinisch profiel, twee humane RCT's, en een gemist klinisch eindpunt.

Openstaande vragen

• De klinische werkzaamheid is in de onderzochte indicatie niet aangetoond; voor andere indicaties is geen werkzaamheidsdata.
• De langetermijneffecten van chronische toediening zijn niet gekarakteriseerd.
• Uiteenlopende onderzoeksopzetten bemoeilijken de vergelijking tussen studies.
• De vertaling van veranderingen in endocriene markers naar functionele uitkomsten is onzeker; de fase II-studie onderstreept dat.
• Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek via verschillende toedieningsroutes vragen verder onderzoek.

Onderzoeksvooruitzicht

Gecontroleerde humane studies met moderne opzet en duidelijk omschreven klinische eindpunten.

Dosis-responskarakterisering over verschillende leeftijdsgroepen en fysiologische contexten.

Combinatieonderzoek met GHRH-analogen en andere secretagogen.

Beoordeling van het langetermijn-veiligheidsprofiel en de systemische impact.

Verheldering van de relatie tussen veranderingen in groeihormoonmarkers en functionele uitkomsten.

Wetenschappelijke interesse

Zeer selectieve groeihormoon-secretagoog met minimale cortisol- en prolactine-interferentie, een zeldzaam profiel onder de groeihormoonpeptiden.

Onderzoeksinstrument voor de bestudering van GHS-R1a-signalering en pulsatiele groeihormoonbiologie.

Mogelijke synergie met GHRH-analogen in combinatie-onderzoek.

Het contrast tussen een schoon mechanistisch profiel en een gemist klinisch eindpunt.

Specificaties

Referenties

1. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue · Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. · Eur J Endocrinol · 1998
2. Ipamorelin, a new growth-hormone-releasing peptide, induces longitudinal bone growth in rats · Johansen PB, Nowak J, Skjaerbaek C, et al. · Growth Horm IGF Res · 1999
3. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers · Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L · Pharm Res · 1999
4. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats · Andersen NB, Malmlöf K, Johansen PB, et al. · Growth Horm IGF Res · 2001
5. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus · Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B · Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics · 2009
6. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients · Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD, et al. · Int J Colorectal Dis · 2014
7. The growth hormone secretagogue receptor 1a agonists, anamorelin and ipamorelin, inhibit cisplatin-induced weight loss in ferrets · Lu Z, Ngan MP, Liu JYH et al. · Physiology & Behavior · 2024

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond