IGF-1 LR3

Overzicht

IGF-1 LR3 (Long Arg³ IGF-1) is een synthetisch analoog van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1). Het verschilt op twee punten van het lichaamseigen eiwit. Ten eerste staat op positie 3 een arginine in plaats van glutaminezuur. Ten tweede draagt het een verlenging van 13 aminozuren aan de N-terminus, de 'Long' in de naam. Samen maken die wijzigingen er een eiwit van 83 aminozuren van, tegenover de 70 van natuurlijk IGF-1.

Het doel van die wijzigingen is één eigenschap: een sterk verlaagde affiniteit voor de IGF-bindende eiwitten (IGFBP's), terwijl de binding aan de IGF-1-receptor behouden blijft. Dat is functioneel relevant. Lichaamseigen IGF-1 circuleert voor meer dan 99% gebonden aan IGFBP's, waardoor maar een kleine fractie vrij en biologisch actief is. IGF-1 LR3 ontwijkt dat bindende systeem grotendeels, waardoor het in celkweek ongeveer drie keer potenter is dan ongemodificeerd IGF-1.

Hier is een onderscheid nodig dat deze tekst strikt aanhoudt. Wat in cel- en diermodellen over IGF-1 LR3 zelf is vastgesteld, is iets anders dan wat over het moederhormoon IGF-1 bekend is. De brede, goed onderbouwde kennis over de IGF-1-signaalroute gaat over endogeen IGF-1; de literatuur die LR3 zelf onderzocht heeft, is preklinisch en deels veterinair. Beide worden hieronder apart behandeld.

Een tweede kanttekening hoort er meteen bij. IGF-1-receptorsignalering is behalve bij groei ook bij tumorbiologie betrokken: overexpressie van de IGF-1-receptor is geassocieerd met meerdere tumortypen. Dat vraagt om een voorzichtige, strikt wetenschappelijke positionering van dit compound.

Werkingsmechanisme

IGF-1 LR3 activeert de IGF-1-receptor met behoud van volle potentie, maar bindt nauwelijks aan de IGFBP's. Het netto-effect is een langere biologische beschikbaarheid en aanhoudender receptoractivatie dan bij endogeen IGF-1. De onderstaande mechanismen zijn vastgesteld voor IGF-1-signalering; waar LR3 zelf is onderzocht, is dat aangegeven.

Activatie van de IGF-1-receptor

• Bindt aan de IGF-1-receptor met een affiniteit vergelijkbaar met endogeen IGF-1.
• Activeert de PI3K/Akt/mTOR-route, de centrale regelaar van eiwitsynthese. mTOR is een enzymcomplex dat de aanmaak van eiwit aanstuurt.
• Remt de FoxO-transcriptiefactoren, die op hun beurt de afbraak van spiereiwit via het ubiquitine-proteasoomsysteem aansturen. Het ubiquitine-proteasoomsysteem is het afvalverwerkingssysteem van de cel.

Verminderde IGFBP-binding

• De Arg³-substitutie verlaagt de affiniteit voor de IGFBP's sterk.
• Daardoor blijft een grotere fractie vrij en biologisch actief dan bij endogeen IGF-1.
• In meerdere celmodellen onderdrukt toegevoegd IGFBP juist de door LR3 gestimuleerde celdeling, wat bevestigt dat de verminderde binding de kern van het mechanisme is.

Effecten op cel- en weefselniveau (preklinisch)

• In myoblastculturen stimuleert LR3 de celdeling. Myoblasten zijn de voorlopercellen van spierweefsel.
• In foetale diermodellen stimuleert LR3 de groei van specifieke organen, zonder de totale lichaams- of spiermassa betrouwbaar te verhogen.
• In diermodellen verlaagt LR3-toediening de eigen IGF-spiegel en de insulinesecretie, een aanwijzing dat het ingrijpt op de bredere hormonale regelkring.

Onderzoeksbevindingen

• In celkweek is LR3 potenter dan IGF-1, doordat het niet door IGFBP's wordt weggevangen; dit is herhaaldelijk bevestigd in myoblastmodellen.
• In foetale schapen verhoogde een infuus van een week de groei van hart, milt, nieren en bijnieren en stimuleerde het de myoblastproliferatie, maar verhoogde het de spiermassa niet.
• In foetale schapen onderdrukte een acuut infuus de glucose-gestuurde insulinesecretie; geïsoleerde eilandjes herstelden die respons, wat op een omkeerbaar effect wijst.
• In jonge dieren wordt LR3 sneller uit het plasma geklaard dan IGF-1, en orale toediening leidt niet tot opname.
• In borstkankercellen remde LR3 de door IGFBP-3 veroorzaakte celdood krachtiger dan IGF-1. Dit is een bevinding in kankercontext, niet in spiercontext.
• Er zijn geen humane werkzaamheids- of veiligheidsstudies met IGF-1 LR3. Het analoog is wel buiten onderzoek aangetroffen: in dopingcontrole-onderzoek werd LR3 geïdentificeerd in een illegaal injectiepreparaat, met de uitdrukkelijke vaststelling dat de effecten bij mensen niet zijn onderzocht en dat het eerder een bijproduct uit biochemisch onderzoek betreft.

LR3-specifieke bevindingen (cel- en diermodellen)

• In celkweek is LR3 potenter dan IGF-1, doordat het niet door IGFBP's wordt weggevangen; dit is herhaaldelijk bevestigd in myoblastmodellen.
• In foetale schapen verhoogde een infuus van een week de groei van hart, milt, nieren en bijnieren en stimuleerde het de myoblastproliferatie, maar verhoogde het de spiermassa niet.
• In foetale schapen onderdrukte een acuut infuus de glucose-gestuurde insulinesecretie; geïsoleerde eilandjes herstelden die respons, wat op een omkeerbaar effect wijst.
• In jonge dieren wordt LR3 sneller uit het plasma geklaard dan IGF-1, en orale toediening leidt niet tot opname.
• In borstkankercellen remde LR3 de door IGFBP-3 veroorzaakte celdood krachtiger dan IGF-1. Dit is een bevinding in kankercontext, niet in spiercontext.

IGF-1 mechanistische basis (achtergrond: geldt het moederhormoon, niet specifiek LR3)

• De PI3K/Akt/mTOR-route en de regulatie van eiwitsynthese zijn voor IGF-1 uitvoerig gedocumenteerd.
• IGF-1 activeert satellietcellen voor spierherstel en -regeneratie.
• IGF-1 onderdrukt atrofieroutes via remming van FoxO.

Humane data

• Er zijn geen humane werkzaamheids- of veiligheidsstudies met IGF-1 LR3.
• Het analoog is wel buiten onderzoek aangetroffen: in dopingcontrole-onderzoek werd LR3 geïdentificeerd in een illegaal injectiepreparaat, met de uitdrukkelijke vaststelling dat de effecten bij mensen niet zijn onderzocht en dat het eerder een bijproduct uit biochemisch onderzoek betreft.

Onderzoekscontext

IGF-1 LR3 is wetenschappelijk vooral interessant als farmacologisch instrument: het maakt het mogelijk om IGF-1-receptorsignalering te bestuderen zonder de complicatie van IGFBP-binding. In die rol, als celkweekreagens en als infuus in preklinische groeistudies, is het breed gebruikt.

De grens van wat bekend is, loopt scherp langs de soort. De LR3-specifieke literatuur is reëel maar overwegend dierlijk en foetaal van opzet, vaak gericht op groeivraagstukken bij vee of op ontwikkelingsfysiologie. De diepe, mechanistische kennis die in de marketing van dit soort compounds vaak wordt aangehaald, gaat in werkelijkheid over endogeen IGF-1, niet over het analoog. Dat onderscheid is hier wezenlijk: bevindingen over het moederhormoon mogen niet zonder meer aan LR3 worden toegeschreven.

Bij mensen is er geen werkzaamheids- of veiligheidsonderzoek. Dat het analoog desondanks buiten het laboratorium opduikt, gedocumenteerd in dopingcontrole-onderzoek, onderstreept juist het belang van een strikte research-positionering. De IGF-1-receptorroute is bovendien betrokken bij tumorbiologie, wat een extra reden is voor wetenschappelijke terughoudendheid.

Openstaande vragen

IGF-1 LR3 is primair een onderzoeksreagens. LR3-specifieke data is uitsluitend in cel- en diermodellen; de mechanistische basis berust op de IGF-1-literatuur. Geen humane werkzaamheids- of veiligheidsstudies.

• Er zijn geen humane werkzaamheids- of veiligheidsstudies met exogeen toegediend IGF-1 LR3.
• Het farmacokinetisch profiel bij subcutane toediening bij mensen is niet gekarakteriseerd.
• Het langetermijn-veiligheidsprofiel bij herhaald gebruik is niet vastgesteld.
• De rol van de IGF-1-receptor in tumorbiologie vraagt om voorzichtige wetenschappelijke contextualisering.
• Optimale dosering en toedieningsfrequentie voor onderzoeksdoeleinden zijn niet gestandaardiseerd.
• De verschillen tussen LR3 en endogeen IGF-1 in levend weefsel zijn niet volledig gekarakteriseerd.

Onderzoeksvooruitzicht

IGF-1-analogen worden onderzocht voor cachexie bij chronische ziekte en voor spierverlies bij veroudering.

Systemen voor gecontroleerde afgifte van IGF-1-analogen zijn een actief preklinisch onderzoeksterrein.

Combinatiestudies met andere anabole routes lopen in spierbiologisch onderzoek.

Selectieve modulatie van de IGF-1-receptor zonder systemische bijwerkingen blijft een onderzoeksprioriteit.

Wetenschappelijke interesse

IGF-1-receptorsignalering en spiereiwitsynthese

IGFBP-onafhankelijke IGF-1-farmacologie

Spieratrofie- en cachexie-onderzoek

Celbiologie en biotechnologisch onderzoek

Specificaties

Referenties

1. Insulin-like growth factor binding protein-3 induces apoptosis in MCF7 breast cancer cells. · Nickerson T, Huynh H, Pollak M. · Biochemical and Biophysical Research Communications · 1997
2. Hormonal responses and adaptations to resistance exercise and training. · Kraemer WJ, Ratamess NA. · Sports Medicine · 2005
3. Mechanisms of IGF-1-Mediated Regulation of Skeletal Muscle Hypertrophy and Atrophy. · Yoshida T, Delafontaine P. · Cells · 2020

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond