Humanin

Overzicht

Humanin is een klein peptide dat rechtstreeks wordt aangemaakt door de mitochondriën, de energiecentrales van onze cellen. Het is gecodeerd in het mitochondriaal DNA, in het 16S-ribosomaal-RNA-gen (MT-RNR2). Die ontdekking was verrassend: lang werd aangenomen dat mitochondriaal DNA alleen bouwstenen voor de energieproductie codeert. Humanin liet zien dat mitochondriën ook signaalstoffen maken die de rest van de cel aansturen. Het was het eerste bekende mitochondriaal-afgeleide peptide (MDP).

Humanin bestaat in twee natuurlijke vormen. Wordt het binnen de mitochondriën vertaald, dan is het 21 aminozuren lang; wordt het in het cytoplasma vertaald, dan 24. Beide zijn biologisch actief. De vorm die in onderzoek het meest wordt gebruikt en die hier wordt beschreven, is de 24-aminozuurvariant.

In preklinisch onderzoek is Humanin vooral bestudeerd in de context van celoverleving onder stress, bescherming van zenuwcellen en metabole regulatie. Het lijkt te werken via meerdere receptorsystemen, waaronder FPRL1 en een receptorcomplex dat de JAK2/STAT3-route activeert, een signaalroute die betrokken is bij celoverleving en immuunregulatie.

Eén onderscheid is voor dit peptide bijzonder belangrijk, en deze tekst houdt het strikt aan. Een groot deel van de literatuur gebruikt niet Humanin zelf, maar een krachtiger gemaakte analoog: HNG (ook S14G-Humanin genoemd). Bevindingen uit analoogstudies kunnen niet zonder meer aan Humanin zelf worden toegeschreven. Let bij het lezen van een publicatie altijd op welke variant precies is onderzocht.

Werkingsmechanisme

Humanin beschermt cellen vooral door geprogrammeerde celdood (apoptose) te remmen en door de JAK2/STAT3-route te activeren via een drieledig receptorcomplex. De onderstaande mechanismen zijn vastgesteld in cel- en diermodellen.

Remming van celdood

• Bindt aan IGFBP-3 en aan BAX, waardoor de start van de apoptosecascade wordt geblokkeerd. BAX is een eiwit dat celdood op gang brengt.
• Vermindert onder stress het vrijkomen van cytochroom c uit de mitochondriën. Cytochroom c is een signaalstof die, eenmaal vrijgekomen, celdood inleidt.
• Interageert met FPRL1, een receptor die ontstekingssignalen reguleert.

JAK2/STAT3-signalering

• Activeert een receptorcomplex bestaande uit CNTFR, WSX-1 en gp130.
• Dit zet JAK2 aan en daarmee de fosforylering van STAT3. Fosforylering is het aanzetten van een eiwit door er een fosfaatgroep op te plaatsen.
• Geactiveerd STAT3 is gekoppeld aan celoverleving en aan de expressie van metabole genen.

Metabole en insulinesignalering

• Preklinische data wijzen op interactie met insulinesignaleringsroutes.
• In metabole-stressmodellen werd verbeterde insulinegevoeligheid waargenomen.
• De relatie met de metabole effecten van MOTS-c, een ander mitochondriaal peptide in deze database, wordt actief onderzocht.

Onderzoeksbevindingen

• In vitro studies tonen dat Humanin neuronale apoptose remt die wordt veroorzaakt door amyloïd-bèta
• In knaagdiermodellen is Humanin geassocieerd met verbeterde insulinegevoeligheid en verminderde vetophoping in de lever
• Dwarsdoorsnedestudies bij mensen tonen een daling van de circulerende Humanin-spiegel met de leeftijd; causaliteit is niet vastgesteld
• Analogen van Humanin, met name HNG met een glycinesubstitutie, tonen aanzienlijk hogere potentie in preklinische modellen
• Kinderen van honderdjarigen hebben meetbaar hogere circulerende Humanin-spiegels dan leeftijdsgenoten

Celmodellen (in vitro)

• Remming van door amyloïd-bèta veroorzaakte celdood van zenuwcellen.
• Bescherming tegen oxidatieve-stress-geïnduceerde celdood in meerdere cellijnen. Oxidatieve stress is schade door reactieve zuurstofdeeltjes.
• Modulatie van ontstekingscytokinen in macrofaagmodellen. Macrofagen zijn immuuncellen.
• Activering van de ERK1/2-, AKT- en STAT3-routes via het gp130-receptorcomplex.

Diermodellen

• Verbeterde insulinegevoeligheid in muismodellen van dieet-geïnduceerde obesitas.
• Verminderd verlies van zenuwcellen in Alzheimer-muismodellen.
• Verlengde levensduur in de rondworm C. elegans.
• Een leeftijdsafhankelijk effect op de hippocampus: bij oude muizen, maar niet bij jonge, verhoogde Humanin de signalering in een hersengebied dat centraal staat in geheugenvorming.

Humane data

• Observationeel: dwarsdoorsnedestudies tonen dat de circulerende Humanin-spiegel daalt met de leeftijd.
• Observationeel: kinderen van honderdjarigen hebben hogere Humanin-spiegels dan leeftijdsgenoten.
• Observationeel: lagere Humanin-spiegels bij Alzheimer- en MELAS-patiënten.
• In twee gerandomiseerde studies bij mensen steeg de Humanin-spiegel na een trainingsprogramma: in spierweefsel bij prediabetici, en in neuronale blaasjes bij Alzheimer-patiënten. In beide gevallen was lichaamsbeweging de interventie en Humanin de gemeten uitkomst.
• Tot op heden is er geen enkele humane studie waarin Humanin zélf werd toegediend.

Onderzoekscontext

Humanin bevindt zich in een vroeg tot intermediair stadium van de onderzoekspijplijn. De mechanistische basis is redelijk goed in kaart gebracht in cel- en diermodellen, maar de vertaling naar de menselijke fysiologie is grotendeels niet vastgesteld.

Het onderscheid tussen de soorten humaan bewijs is hier het belangrijkst. Er bestaat humane data, en een deel ervan komt zelfs uit gerandomiseerde studies, maar in geen van die studies werd Humanin toegediend. De observationele data laten zien dat de Humanin-spiegel daalt met de leeftijd; de gerandomiseerde data laten zien dat de spiegel stijgt na training. Beide zijn waardevol, maar geen van beide vertelt wat er gebeurt wanneer Humanin als interventie wordt gegeven. Die laatste, beslissende stap is bij mensen nog niet gezet.

De observationele bevinding, dalend Humanin met de leeftijd, is bovendien op zichzelf niet conclusief. Of die daling een oorzaak of een gevolg van veroudering is, kan een dwarsdoorsnedestudie niet uitmaken. Dit onderscheid is belangrijk bij het interpreteren van het onderzoek.

Het bewijs is verder review- en biomarkergericht: een aanzienlijk deel van de literatuur bestaat uit overzichtsartikelen en uit studies die Humanin als spiegel meten, eerder dan uit directe interventiestudies. Ook is een kritische tegenstem gepubliceerd: ten minste één overzicht beschrijft dat mitochondriaal-afgeleide peptiden, waaronder Humanin, onder bepaalde omstandigheden verouderingskenmerken kunnen versterken in plaats van remmen. Dat is een belangrijk tegenwicht tegen een eenzijdig positieve lezing.

Openstaande vragen

Humanin-onderzoek vordert, maar blijft grotendeels preklinisch. De kloof tussen gunstige dierdata en vastgesteld humaan bewijs, in het bijzonder het ontbreken van enige humane studie waarin Humanin zélf werd toegediend, verdient aandacht bij het interpreteren van bevindingen.

• Er is geen enkele humane studie waarin Humanin werd toegediend. Voor onderzoeksgroepen ligt hier de meest directe vervolgstap: een eerste veiligheids- en farmacokinetiekstudie bij mensen.
• Optimale dosering, toedieningsroute en farmacokinetiek bij mensen zijn onbekend.
• Het langetermijn-veiligheidsprofiel is niet vastgesteld.
• Of de leeftijdsgebonden daling van endogeen Humanin oorzaak of gevolg is, is onopgehelderd.
• De verschillen tussen Humanin zelf en zijn analogen (HNG, HNGF6A) zijn niet volledig gekarakteriseerd, terwijl een groot deel van het krachtigste bewijs juist op die analogen berust.
• Interacties met MOTS-c en andere mitochondriaal-afgeleide peptiden zijn bij mensen niet onderzocht.

Onderzoeksvooruitzicht

Eerste humane studies met Humanin of zijn analogen worden verwacht naarmate het MDP-veld volwassener wordt.

Gecombineerd onderzoek naar meerdere mitochondriaal-afgeleide peptiden (Humanin met MOTS-c) kan synergetische mechanismen blootleggen.

Het biomarkerpotentieel (Humanin als indicator voor veroudering of metabole gezondheid) wordt onderzocht.

Analoogontwikkeling (HNG en varianten) blijft potentie en selectiviteit verfijnen.

Wetenschappelijke interesse

Mitochondriaal-afgeleide peptidesignalering

Celbescherming en remming van apoptose

Metabole regulatie en insulinegevoeligheid

Verouderingsbiologie en levensduuronderzoek

Specificaties

Referenties

1. The mitochondrial-derived peptide humanin activates the ERK1/2, AKT, and STAT3 signaling pathways. · Kim SJ, Guerrero N, Wassef G, et al. · Oncotarget · 2016
2. Humanin skeletal muscle protein levels increase after resistance training in men with impaired glucose metabolism. · Gidlund EK, von Walden F, Venojärvi M, et al. · Physiological Reports · 2016
3. Humanin: Functional Interfaces with IGF-I. · Xiao J, Kim SJ, Cohen P, Yen K. · Growth Hormone & IGF Research · 2016
4. Mitochondrial-Derived Peptides Exacerbate Senescence. · Mendelsohn AR, Larrick JW. · Rejuvenation Research · 2018
5. Humanin, a Mitochondrial-Derived Peptide Released by Astrocytes, Prevents Synapse Loss in Hippocampal Neurons. · Zárate SC, Traetta ME, Codagnone MG, et al. · Frontiers in Aging Neuroscience · 2019
6. The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan. · Yen K, Mehta HH, Kim SJ, et al. · Aging (Albany NY) · 2020
7. Cardio-protective role of Humanin in myocardial ischemia-reperfusion. · Gong Z, Goetzman E, Muzumdar RH. · Biochimica et Biophysica Acta — General Subjects · 2022
8. Roles of humanin and derivatives on the pathology of neurodegenerative diseases and cognition. · Thiankhaw K, Chattipakorn K, Chattipakorn SC, Chattipakorn N. · Biochimica et Biophysica Acta — General Subjects · 2022
9. Effect of Humanin G (HNG) on inflammation in age-related macular degeneration. · Nashine S, Cohen P, Wan J, Kenney MC. · Aging (Albany NY) · 2022
10. Neuron-derived extracellular vesicles in blood reveal effects of exercise in Alzheimer's disease. · Delgado-Peraza F, Nogueras-Ortiz C, Simonsen AH, et al. · Alzheimer's Research & Therapy · 2023

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond