Hexarelin

Overzicht

Hexarelin is een synthetisch hexapeptide uit de familie van groeihormoon-secretagogen. Het stimuleert de afgifte van groeihormoon door te binden aan de GHS-R1a-receptor, dezelfde receptor als het lichaamseigen hormoon ghreline. Hexarelin is afgeleid van GHRP-6, met twee toegevoegde methylgroepen die het peptide stabieler maken. De internationale stofnaam is examorelin.

Bij mensen is Hexarelin goed gekarakteriseerd als groeihormoon-stimulator. Verschillende studies uit de jaren negentig toonden een sterke, dosisafhankelijke groeihormoonrespons na toediening via het infuus, onderhuids, via de neus en zelfs oraal. Twee daarvan waren gerandomiseerde studies. Het gaat in al dit werk om de groeihormoonrespons als uitkomst, niet om een klinisch behandeleffect.

Wat Hexarelin binnen deze database onderscheidt, is een tweede onderzoekslijn die losstaat van groeihormoon: een opvallend consistent cardioprotectief profiel. Meerdere onafhankelijke groepen rapporteerden in diermodellen dat Hexarelin hartweefsel beschermt bij zuurstoftekort, hartfibrose remt en de hartfunctie na een infarct verbetert. Dit effect loopt deels via GHS-R1a en deels via CD36, een scavenger-receptor in hartweefsel die ook een rol speelt bij vetstofwisseling en ontsteking. Een scavenger-receptor is een receptor die lichaamseigen afval- en signaalstoffen opruimt.

Het onderscheid is belangrijk en wordt in deze tekst strikt aangehouden. De groeihormoonwerking is bij mensen bevestigd. Het cardioprotectieve profiel is dat niet: het berust volledig op preklinisch werk in cel- en diermodellen. Of die bescherming zich vertaalt naar mensen, is een open onderzoeksvraag.

Werkingsmechanisme

Hexarelin werkt langs twee routes: GHS-R1a-activering in de hypofyse verklaart de groeihormoonafgifte, en CD36-binding in hartweefsel ligt ten grondslag aan de cardioprotectie die in preklinisch werk is waargenomen.

GHS-R1a-activering

• Bindt met hoge affiniteit aan GHS-R1a, de primaire groeihormoon-secretagogreceptor
• Stimuleert de pulsatiele afgifte van groeihormoon vanuit de hypofyse
• Activeert downstream-signalering via de PKC- en cAMP-routes. PKC is een enzym dat signalen binnen de cel doorgeeft.

CD36-gemedieerde cardioprotectie (preklinisch)

• Bindt in hartweefsel aan CD36, onafhankelijk van GHS-R1a
• In diermodellen ging dit gepaard met minder geprogrammeerde celdood van hartspiercellen
• In ischemisch hartweefsel werden lagere waarden van oxidatieve-stressmarkers gemeten. Oxidatieve stress is schade door reactieve zuurstofdeeltjes.

Anti-fibrotische en ontstekingsremmende effecten (preklinisch)

• In gekweekte hartfibroblasten remde Hexarelin de celdeling en de aanmaak van collageen. Fibroblasten zijn bindweefselcellen; collageenophoping is de kern van fibrose.
• Verlaging van TGF-β, een centrale aanjager van fibrose, is in celmodellen waargenomen
• In ischemisch hartweefsel werd de IL-1-signalering gemoduleerd. IL-1 is een ontstekingsbevorderend signaalmolecuul.

Onderzoeksbevindingen

• Een sterke, dosisafhankelijke groeihormoonrespons werd bij gezonde vrijwilligers vastgesteld na toediening via infuus, onderhuids, via de neus en oraal (Ghigo 1994, n=12)
• De respons bleek goed reproduceerbaar en sterker dan die op GHRH; de combinatie met GHRH werkte synergetisch (Massoud 1996, gerandomiseerd, n=6)
• Herhaalde onderhuidse toediening verhoogde de 24-uurs groeihormoonafgifte selectief, zonder de afgifte van prolactine, ACTH of cortisol blijvend te veranderen (Maccario 2002, gerandomiseerd, n=6)
• In een geïsoleerd rattenhart beschermde een voorbehandeling van zeven dagen tegen schade door het calcium-paradoxfenomeen (Rossoni 2000)
• In geïsoleerde werkende harten verkleinde Hexarelin de infarctgrootte na zuurstoftekort, deels via PKC (Frascarelli 2003)
• In ratten met chronisch hartfalen verbeterde het de linkerventrikelfunctie en verminderde het cardiale cachexie en celdood van hartspiercellen (Xu 2005)
• In muizen zonder eigen ghreline gaf Hexarelin na een infarct een betere hartfunctie en lagere sterfte dan ghreline zelf (Mao 2013)
• Eén enkele orale dosis kort na een infarct beschermde de chronische hartfunctie (Mao 2014)
• In een muismodel van acuut longletsel verbeterde Hexarelin de longfunctie en verminderde het de fibrose (Zambelli 2021)

Humane studies (groeihormoonafgifte)

• Sterke, dosisafhankelijke GH-respons via vier toedieningsroutes bij gezonde vrijwilligers (Ghigo 1994, n=12)
• Reproduceerbare respons sterker dan GHRH, met synergie bij combinatie (Massoud 1996, gerandomiseerd, n=6)
• Selectieve verhoging van 24-uurs GH-afgifte zonder blijvende effecten op prolactine, ACTH of cortisol (Maccario 2002, gerandomiseerd, n=6)
• De uitkomsten in al deze studies zijn hormonale maten. Klinische eindpunten zijn niet onderzocht.

Diermodellen en celmodellen (cardioprotectie)

• Bescherming tegen calcium-paradoxschade in geïsoleerde rattenharten (Rossoni 2000)
• Verkleining van infarctgrootte in ex vivo werkende harten, deels via PKC (Frascarelli 2003)
• Verbeterde LV-functie, vermindering van cachexie en apoptose bij chronisch hartfalen in ratten (Xu 2005)
• Superieure post-infarctus hartfunctie en overleving in ghreline-knockout muizen (Mao 2013)
• Eén orale dosis beschermt chronische hartfunctie na infarct bij muizen (Mao 2014)
• Verbeterde longfunctie en verminderde fibrose in een muismodel van acuut longletsel (Zambelli 2021)

Humane cardioprotectie

• Geen humane interventiestudies naar de cardioprotectieve effecten gepubliceerd
• De vertaling van de dierdata naar bescherming bij mensen is niet onderzocht

Onderzoekscontext

Hexarelin heeft een uitzonderlijk consistent preklinisch cardioprotectief profiel. De bevindingen zijn gerepliceerd door meerdere onafhankelijke groepen, in modellen die uiteenlopen van het geïsoleerde hart tot in-vivo infarctstudies. Dit niveau van consistentie is zeldzaam in dit onderzoeksveld.

Het duale receptormechanisme, via GHS-R1a én CD36, biedt een biologisch plausibele verklaring voor effecten die losstaan van de groeihormoonafgifte. CD36-signalering is een actief onderzoeksgebied in de cardiovasculaire farmacologie. Dat maakt Hexarelin interessant als farmacologisch instrument om die route te bestuderen.

De scheidslijn in het bewijs is hier het belangrijkst. De groeihormoonwerking is bij mensen bevestigd; de cardioprotectie niet. De fase II-ontwikkeling die ooit voor groeihormoondeficiëntie en hartfalen werd gestart, is niet voltooid en leverde geen gepubliceerde uitkomstdata op. De afwezigheid van humane cardioprotectie-data is daarmee de centrale beperking.

Openstaande vragen

De consistentie van de preklinische cardioprotectieve data is een sterk wetenschappelijk signaal. De vertaalstap naar humaan onderzoek ontbreekt echter volledig. Dit is de prioritaire onderzoeksvraag voor Hexarelin.

• Er zijn geen humane interventiestudies naar de cardioprotectieve effecten. Voor cardiologische onderzoeksgroepen ligt hier de eerste, meest directe vervolgstap: een veiligheids- en haalbaarheidsstudie bij mensen.
• De relatieve bijdrage van GHS-R1a versus CD36 aan de cardioprotectie is niet opgehelderd. Receptor-specifieke studies met selectieve antagonisten kunnen dit scheiden.
• Optimale dosering, toedieningsroute en farmacokinetiek bij langdurig gebruik zijn bij mensen niet vastgesteld.
• Het langetermijn-risicoprofiel bij mensen is niet gekarakteriseerd. Dit vraagt om studies met systematische monitoring.
• De interactie met bestaande cardiovasculaire medicatie is niet onderzocht.

Onderzoeksvooruitzicht

Eerste humane veiligheidsstudies zijn nodig voordat het cardioprotectieve potentieel klinisch te beoordelen is

CD36 als aangrijpingspunt voor cardiovasculaire bescherming staat breed in de wetenschappelijke belangstelling

Vergelijkende studies met ghreline en andere GHS-peptiden kunnen het mechanisme verder scheiden

Het signaal bij acuut longletsel verdient aanvullend preklinisch onderzoek voordat aan vertaling te denken valt

Wetenschappelijke interesse

Cardioprotectie via de dubbele route GHS-R1a en CD36

Remming van hartfibrose en ventriculaire remodellering

Groeihormoon-secretie als humaan-bevestigd ankerpunt

Ontstekingsmodulatie, onder meer bij acuut longletsel

Specificaties

Referenties

1. GH-releasing activity of Hexarelin, a new growth hormone-releasing peptide, in infant and adult subjects · Ghigo E, Arvat E, Gianotti L, et al. · J Clin Endocrinol Metab · 1994
2. Repeated administration of hexarelin and growth hormone-releasing hormone (GHRH) on GH responsivity · Massoud AF, Hindmarsh PC, Brook CG · Clin Endocrinol (Oxf) · 1996
3. Hexarelin, a growth hormone secretagogue, protects the isolated rat heart from ventricular dysfunction produced by exposure to calcium-free medium. · Rossoni G, Locatelli V, Gennaro Colonna V, Müller EE, Berti F. · Pharmacological Research · 2000
4. Effects of two or three daily subcutaneous administrations of hexarelin on growth hormone (GH), prolactin, adrenocorticotropin and cortisol secretion in healthy young men · Maccario M, Arvat E, Procopio M, et al. · Eur J Endocrinol · 2002
5. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart. · Frascarelli S, Ghelardoni S, Ronca-Testoni S, Zucchi R. · Basic Research in Cardiology · 2003
6. GH-releasing peptides improve cardiac dysfunction and cachexia and suppress stress-related hormones and cardiomyocyte apoptosis in rats with heart failure. · Xu XB, Pang JJ, Cao JM, et al. · American Journal of Physiology — Heart and Circulatory Physiology · 2005
7. Hexarelin suppresses cardiac fibroblast proliferation and collagen synthesis in rat. · Xu X, Pang J, Yin H, et al. · American Journal of Physiology — Heart and Circulatory Physiology · 2007
8. Hexarelin treatment in male ghrelin knockout mice after myocardial infarction. · Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, et al. · Endocrinology · 2013
9. One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction. · Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I, et al. · Peptides · 2014
10. The Growth Hormone Secretagogue Hexarelin Protects Rat Cardiomyocytes From in vivo Ischemia/Reperfusion Injury Through Interleukin-1 Signaling Pathway. · Huang J, Li Y, Zhang J, Liu Y, Lu Q. · International Heart Journal · 2017
11. Hexarelin modulates lung mechanics, inflammation, and fibrosis in acute lung injury. · Zambelli V, Rizzi L, Delvecchio P, et al. · Drug Target Insights · 2021

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond