GHRP-2

Overzicht

GHRP-2 (Growth Hormone-Releasing Peptide-2), ook bekend als pralmorelin, is een synthetisch hexapeptide dat de afgifte van groeihormoon stimuleert. Het werkt als agonist op de groeihormoon-secretagogreceptor, afgekort GHS-R1a. Dit is dezelfde receptor waarop het lichaamseigen hormoon ghreline aangrijpt.

Het peptide werd ontwikkeld aan Tulane University door Cyril Bowers, die aan de basis stond van de GHRP-onderzoekstraditie. Het maakt deel uit van een reeks kleine peptiden die de groeihormoonafgifte krachtig stimuleren.

Eén kenmerk onderscheidt GHRP-2 binnen deze database: het heeft een officieel klinisch traject doorlopen. In Japan is pralmorelin geregistreerd als diagnostisch middel voor de beoordeling van de hypothalamus-hypofyse-functie. Die registratie is een feit over een toezichthouder, niet over een toepassing die Peptalis voorstelt. Onder de groeihormoon-secretagogen in deze database is een dergelijke regulatoire status zeldzaam.

GHRP-2 is daarnaast oraal actief. Voor een peptide dat de groeihormoon-as moduleert is dat ongebruikelijk: de meeste vergelijkbare stoffen vereisen injectie. Orale werkzaamheid is aangetoond in zowel dier- als humane studies.

Werkingsmechanisme

GHRP-2 is een agonist op GHS-R1a met een dubbel aangrijpingspunt: direct op hypofysaire somatotrope cellen en indirect via modulatie van GHRH- en somatostatine-neuronen in de hypothalamus. Het netto-effect is een sterke, pulsatiele groeihormoonafgifte die synergistisch is met GHRH.

GHS-R1a op de hypofyse

• Bindt met hoge affiniteit aan GHS-R1a, de primaire groeihormoon-secretagogreceptor.
• Activering stimuleert de pulsatiele afgifte van groeihormoon uit de somatotrope cellen van de hypofyse. Somatotrope cellen zijn de cellen die groeihormoon produceren en opslaan.
• Deze route verloopt níét via de GHRH-receptor. In een celmodel met en zonder de menselijke GHRH-receptor bleek GHRP-2 zijn werking te behouden. Die bevinding toont aan dat het om een afzonderlijk mechanisme gaat.

Modulatie in de hypothalamus

• In diermodellen verhoogt GHRP-2 de aanmaak van GHRH in de posterieure arcuate nucleus, een kerngebied in de hypothalamus.
• Tegelijk verlaagt het de aanmaak van somatostatine, het hormoon dat groeihormoonafgifte juist remt.
• Het netto-effect is een dubbele duw in dezelfde richting: meer stimulerend GHRH, minder remmend somatostatine.

Synergie met GHRH

• Gecombineerde toediening van GHRP-2 en GHRH roept een aanzienlijk hogere groeihormoonpuls op dan elk van beide afzonderlijk.
• Deze synergie is in zowel kinderen als volwassenen waargenomen.
• De synergie blijft bestaan bij orale toediening, opnieuw een ongebruikelijke eigenschap voor een peptide in deze klasse.

Onderzoeksbevindingen

• Bij gezonde kinderen werd na orale toediening een meetbare groeihormoonrespons vastgesteld.
• De synergie tussen GHRP-2 en GHRH is in humane studies bevestigd.
• De diagnostische test wordt klinisch gebruikt om de hypothalamus-hypofyse-functie te beoordelen. Een recente studie bij 36 patiënten onderzocht daarbij ook de ACTH-respons, om bijniertekort niet te missen.
• Een aparte studie bij 5 patiënten onderzocht de waarde van de test bij een zeldzaam type hypofyse-adenoom.
• In muizen met een niet-functionerende GHRH-receptor bleef een beperkte maar significante groeihormoonrespons bestaan. Dit bevestigt dat GHRP-2 deels onafhankelijk van de GHRH-route werkt.
• De modulatie van GHRH en somatostatine in de hypothalamus is in meerdere diermodellen vastgesteld.
• Orale werkzaamheid is in meerdere diermodellen bevestigd.

Humane studies

• Bij gezonde kinderen werd na orale toediening een meetbare groeihormoonrespons vastgesteld.
• De synergie tussen GHRP-2 en GHRH is in humane studies bevestigd.
• De diagnostische test wordt klinisch gebruikt om de hypothalamus-hypofyse-functie te beoordelen. Een recente studie bij 36 patiënten onderzocht daarbij ook de ACTH-respons.
• Een aparte studie bij 5 patiënten onderzocht de waarde van de test bij een zeldzaam type hypofyse-adenoom.

Diermodellen

• In muizen met een niet-functionerende GHRH-receptor bleef een beperkte maar significante groeihormoonrespons bestaan. Dit bevestigt dat GHRP-2 deels onafhankelijk van de GHRH-route werkt.
• De modulatie van GHRH en somatostatine in de hypothalamus is in meerdere diermodellen vastgesteld.
• Orale werkzaamheid is in meerdere diermodellen bevestigd.

Onderzoekscontext

GHRP-2 heeft een steviger klinisch profiel dan de meeste groeihormoon-secretagogen in deze database. De diagnostische registratie in Japan geeft het een regulatoire status die stoffen als Ipamorelin en de CJC-1295-varianten ontberen.

De therapeutische ontwikkeling liep anders. Voor groeihormoondeficiëntie en kleine gestalte zijn fase II-trials gestart, door Kaken in Japan en door Wyeth in de Verenigde Staten, maar die trajecten zijn gestaakt zonder dat uitkomstdata zijn gepubliceerd. Het compound kwam de kliniek dus binnen langs de diagnostische deur, terwijl de therapeutische deur dichtging zonder gepubliceerd resultaat. Waarom dat gebeurde, een commerciële afweging of een uitblijvend effect, is uit de openbare literatuur niet op te maken. Die vraag staat nog open.

Binnen de groeihormoon-secretagogen behoort GHRP-2 tot de best bestudeerde, samen met Hexarelin en Ipamorelin. Samen bieden ze complementaire farmacologische profielen voor onderzoek naar groeihormoon-signalering.

Openstaande vragen

GHRP-2 heeft een sterk diagnostisch en mechanistisch profiel. De therapeutische ontwikkeling is gestaakt, maar de wetenschappelijke basis voor research use is solide.

• De therapeutische ontwikkeling voor groeihormoondeficiëntie is gestaakt zonder gepubliceerde uitkomstdata. Voor klinische onderzoeksgroepen ligt hier de vraag of de fase II-resultaten ooit alsnog ontsloten kunnen worden.
• Het langetermijn-risicoprofiel bij herhaalde toediening is niet systematisch in kaart gebracht. Dit vraagt om gecontroleerde studies met gestructureerde monitoring.
• Het samenspel met het lichaamseigen ghrelinesysteem op de lange termijn is niet volledig gekarakteriseerd. Mechanistische laboratoria die aan GHS-R1a-signalering werken vinden hier een natuurlijk aanknopingspunt.
• Directe vergelijkende data met selectievere secretagogen zoals Ipamorelin zijn beperkt. Een kop-aan-kop-vergelijking onder gestandaardiseerde condities zou het veld verder helpen.

Onderzoeksvooruitzicht

Diagnostische toepassingen buiten de groeihormoon-as worden verder onderzocht, zoals bij zeldzame hypofyse-adenomen.

Combinatieprotocollen met GHRH blijven wetenschappelijk relevant vanwege de gedocumenteerde synergie.

De orale werkzaamheid maakt GHRP-2 een interessant model voor onderzoek naar orale toediening van peptiden, een breder vraagstuk in de farmacologie.

GHS-R1a als aangrijpingspunt staat in bredere belangstelling voor onderzoek naar metabolisme en cachexie, het verlies van spier- en lichaamsmassa bij chronische ziekte.

Wetenschappelijke interesse

GHS-R1a-farmacologie en de werking van groeihormoon-secretagogen

Het dubbele aangrijpingspunt op hypofyse en hypothalamus

De synergie met GHRH in de afgifte van groeihormoon

Orale werkzaamheid als model voor peptide-farmacologie

Specificaties

Referenties

1. Growth hormone-releasing peptides: clinical and basic aspects. · Argente J, García-Segura LM, Pozo J, Chowen JA. · Hormone Research · 1996
2. Growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) does not act via the human growth hormone-releasing factor receptor in GC cells. · Chen C, Farnworth P, Petersenn S, et al. · Endocrine · 1998
3. Pralmorelin: GHRP 2, GPA 748, growth hormone-releasing peptide 2, KP-102 D, KP-102 LN. · Drugs in R&D editorial. · Drugs in R&D · 2004
4. Growth hormone response to growth hormone-releasing peptide-2 in growth hormone-deficient little mice. · Peroni CN, Hayashida CY, Nascimento N, et al. · Clinics (São Paulo) · 2012
5. Growth hormone secretagogues: history, mechanism of action, and clinical development. · Ishida J, Saitoh M, Ebner N, et al. · ESC Heart Failure · 2014
6. Evaluation of growth hormone-releasing peptide-2 for diagnosis of thyrotropin-producing pituitary adenomas. · Kageyama K, Sakihara S, Kameda W, et al. · Endocrine Journal · 2018
7. Clinical Usefulness of the Growth Hormone-Releasing Peptide-2 Test for Hypothalamic-Pituitary Disorder. · Suzuki S, Ruike Y, Ishiwata K, et al. · Journal of the Endocrine Society · 2022

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond