DSIP

Overzicht

DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide) is een endogeen nonapeptide dat in 1977 werd geïsoleerd door Schoenenberger en collega's in Bazel. Het werd ontdekt als de stof die delta-slaap induceerde na intraveneuze infusie van bloeddialysaat van slapende konijnen. Die ontdekking opende een onderzoeksgebied naar de neurobiologie van slaap en stress.

Het profiel van DSIP reikt verder dan slaapinductie. In de gepubliceerde literatuur is het onderzocht in de context van stressrespons, circadiaan ritme, mitochondriale functie en neuromodulatie. Het peptide is aangetoond in menselijk plasma, CSF, urine en moedermelk, gebonden aan een carrier-eiwit. Dat wijst op een fysiologische rol als endogeen neuromodulator.

Tegelijk is het wetenschappelijk eerlijk om te zeggen dat het mechanisme grotendeels onopgehelderd is. Het DSIP-gen, het bijbehorende eiwit en een mogelijke receptor zijn nooit geïsoleerd, en de oorspronkelijke slaap-hypothese wordt in de literatuur als zwak onderbouwd beschouwd. Het is een van de oudere, meest raadselachtige neuropeptiden in dit veld.

De beschikbare bewijsbasis is overwegend preklinisch en geconcentreerd in specifieke onderzoeksgroepen, grotendeels Russisch. Gecontroleerde humane interventiestudies ontbreken. De fysiologische aanwezigheid bij mensen biedt een interessant uitgangspunt, maar is geen bewijs van werking.

Werkingsmechanisme

De voorgestelde werkingsmechanismen van DSIP zijn afgeleid uit preklinisch onderzoek en zijn niet volledig opgehelderd. Een specifieke receptor is nooit geïdentificeerd.

Slaap en circadiaan ritme

• Geassocieerd met delta-slaapinductie in vroege diermodellen, hoewel het effect soortspecifiek bleek en niet consistent gerepliceerd is
• Beïnvloedt in diermodellen het circadiane locomotorische ritme bij chronische toediening
• In vroeg onderzoek in verband gebracht met MAO-A-activiteit en RNA-synthese in de hersenen

Stressmodulatie via het limbische systeem

• Vermindert in diermodellen de Fos-expressie in de paraventriculaire nucleus en limbische structuren na emotionele stress
• Beïnvloedt substance P, beta-endorfine en corticosteron in de stressrespons
• Het effect verschilt naargelang de individuele stressresistentie van het dier

Mitochondriale functie

• In geïsoleerde rattenhersenmitochondriën verhoogde DSIP de gefosforyleerde ademhalingssnelheid (V3) en de respiratory control ratio
• Bij voorbehandeling werd in één studie de hypoxie-geïnduceerde daling van de mitochondriale ademhalingsactiviteit tegengegaan
• Een deel van dit werk gebruikte Deltaran, een glycine-DSIP-formulering, naast puur DSIP

Onderzoeksbevindingen

• In geïsoleerde rattenhersenmitochondriën verhoogde DSIP de V3-ademhalingssnelheid en de respiratory control ratio, en verbeterde het de efficiëntie van ADP-fosforylering
• Bij voorbehandeling werd de hypoxie-geïnduceerde daling van de mitochondriale ademhalingsactiviteit tegengegaan (deels met de Deltaran-formulering)
• In diermodellen verminderde DSIP limbische Fos-expressie na emotionele stress en moduleerde het de neurohormonale stressrespons (substance P, beta-endorfine, corticosteron)
• In leverweefsel onder stress vertoonde DSIP dosisafhankelijke, niet-lineaire bescherming van antioxidant-enzymsystemen; het effect verdween bij de hoogste dosering
• In een recentere studie versnelde intranasaal DSIP het motorisch herstel na een experimentele beroerte bij ratten; het verschil in infarctvolume was niet significant
• DSIP en gefosforyleerd DSIP (DSIP-P) zijn aangetoond in menselijk plasma, CSF, urine en moedermelk; endogeen DSIP is gebonden aan een carrier-eiwit en daardoor beschermd tegen proteolyse

Mitochondriale en moleculaire bevindingen (preklinisch)

• Verhoogde V3-ademhalingssnelheid en respiratory control ratio in geïsoleerde rattenhersenmitochondriën
• Verbeterde efficiëntie van ADP-fosforylering
• Tegengaan van hypoxie-geïnduceerde mitochondriale disfunctie bij voorbehandeling (deels met Deltaran)

Diermodelbevindingen

• Verminderde limbische Fos-expressie na emotionele stress
• Beïnvloeding van de neurohormonale stressrespons (substance P, beta-endorfine, corticosteron)
• Bescherming van antioxidant-enzymsystemen in leverweefsel bij stress (dosisafhankelijk, niet-lineair: het effect verdween bij de hoogste dosering)
• Intranasaal DSIP versnelde motorisch herstel na experimentele beroerte bij ratten; het verschil in infarctvolume was niet significant

Humane fysiologische data

• DSIP en DSIP-P zijn aangetoond in menselijk plasma, CSF, urine en moedermelk
• Endogeen DSIP is gebonden aan een carrier-eiwit en daardoor beschermd tegen proteolyse
• Er zijn geen gecontroleerde humane interventiestudies

Onderzoekscontext

DSIP heeft een lange onderzoeksgeschiedenis van meer dan vier decennia en honderden publicaties, maar dat volume weerspiegelt vooral de historische interesse uit de jaren '80, niet de huidige bewijskracht. Veel van het werk is oud, afkomstig uit een beperkt aantal groepen, en niet onafhankelijk gerepliceerd.

Het meest opvallende is dat het centrale mechanisme nooit is opgehelderd. Een gezaghebbende review beschrijft DSIP als een “nog onopgelost raadsel”: de slaap-hypothese is zwak onderbouwd en gen, eiwit en receptor zijn nooit geïsoleerd. Dat maakt DSIP wetenschappelijk intrigerend, maar plaatst het stevig in de preklinische, verkennende fase.

Het mitochondriale spoor is het meest onderscheidende deel van het profiel: de overlap tussen neuromodulatie en cellulaire energiehuishouding is een interessant grensvlak. Maar het rust op een klein aantal oudere studies, deels met de Deltaran-formulering, en verdient onafhankelijke, moderne replicatie voordat er sterkere conclusies aan verbonden kunnen worden.

Openstaande vragen

DSIP is endogeen aanwezig bij mensen, maar het mechanisme blijft onopgehelderd en gecontroleerde humane interventiedata ontbreken. Het dossier is intrigerend maar stevig preklinisch.

• Er zijn geen gecontroleerde humane interventiestudies
• Het centrale werkingsmechanisme is onopgehelderd; gen, eiwit en receptor zijn nooit geïsoleerd
• De optimale dosering en toedieningsroute bij mensen zijn onbekend
• Het farmacokinetisch profiel bij exogene toediening bij mensen is niet gekarakteriseerd
• Veel onderzoek is geconcentreerd in een beperkte, overwegend Russische onderzoekstraditie; internationale replicatie is beperkt
• Het langetermijn-veiligheidsprofiel bij mensen is niet vastgesteld

Onderzoeksvooruitzicht

Moderne, onafhankelijke replicatie van de mitochondriale en stressprotectieve bevindingen, met puur DSIP en gestandaardiseerde methoden

Slaaponderzoek met moderne polysomnografische methoden om de oorspronkelijke hypothese te toetsen of te weerleggen

Opheldering van het werkingsmechanisme: identificatie van een mogelijke receptor of bindingsplaats

Onderzoek naar de rol bij stressresiliëntie als afgebakend onderzoeksdomein

Wetenschappelijke interesse

Endogene neuromodulatie en de biologie van slaap.

Stressmodulatie via limbische circuits.

Mitochondriale functie en bescherming bij hypoxie: een onderscheidend grensvlak.

Een historisch raadsel: een endogeen peptide met een nog onopgehelderd mechanisme.

Specificaties

Referenties

1. Characterization, properties and multivariate functions of delta-sleep-inducing peptide (DSIP). · Schoenenberger GA. · European Neurology · 1984
2. Delta-sleep inducing peptide sequels in the mechanisms of resistance to emotional stress. · Sudakov KV, Coghlan JP, Kotov AV, et al. · Annals of the New York Academy of Sciences · 1995
3. Delta-sleep inducing peptide (DSIP) and ACTH (4-10) analogue influence fos-induction in the limbic structures of the rat brain under emotional stress. · Sudakov KV, Umriukhin PE, Koplik EV, Anokhin KV. · Stress · 2001
4. Delta sleep inducing peptide (DSIP): effect on respiration activity in rat brain mitochondria and stress protective potency under experimental hypoxia. · Khvatova EM, Samartzev VN, Zagoskin PP, et al. · Peptides · 2003
5. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. · Kovalzon VM, Strekalova TV. · Journal of Neurochemistry · 2006
6. Effect of Delta Sleep-Inducing Peptide on Functional State of Hepatocytes in Rats During Restraint Stress. · Bobyntsev II, Kryukov AA, Belykh AE, Dudka VT. · Bulletin of Experimental Biology and Medicine · 2016
7. Delta Sleep-Inducing Peptide Recovers Motor Function in SD Rats after Focal Stroke. · Tukhovskaya EA, Shaykhutdinova ER, Pakhomova IA, et al. · Molecules · 2021

Beschikbaarheid

Niet in catalogus · Profiel volledig · verificatie en inkoop nog niet afgerond